本发明专利技术公开了式(I)的化合物及其药学可接受的盐和前药，其中R1、R2、R7、R8、R9、W、X和Y如说明书中所定义。这些化合物是MEK抑制剂，并在治疗哺乳动物中的过度增殖性疾病如癌症和炎症以及炎性病症中有用。本发明专利技术还公开了使用这些化合物治疗哺乳动物中的过度增殖性疾病的方法以及含有这些化合物的药物组合物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一系列用于治疗哺乳动物中的过度増殖性疾病如癌症和炎症的新型杂环化合物。本专利技术还涉及使用这些化合物治疗哺乳动物，特别是人中的过度増殖性疾病的方法,本专利技术还涉及包含这些化合物的药物组合物。
技术介绍
通过生长因子受体和蛋白激酶进行细胞信号传导是细胞生长、増殖和分化的重要调节形式。在正常的细胞生长中，生长因子(即TOGF或EGF等)通过受体活化激活MAP激酶途径。在參与正常及非受控细胞生长的MAP激酶途径中，Ras/Raf激酶途径是最重要且所知最清楚的途径之一。活性GTP-结合Ras导致Raf激酶的活化及间接磷酸化。然后，Raf在MEKl和MEK2的两个丝氨酸残基(MEKI的S218和S222, MEK2的S222和S226)上对它们进行磷酸化(Ahn 等，Methods in Enzymology, 2001, 332, 417-431) 然后，激活的MEK使其唯一的已知底物MAP激酶ERKl和ERK2磷酸化。由MEK对ERK进行的磷酸化，对于ERKl而言发生在Y204及T202上，对于ERK2而言发生在Y185及T183上(Ahn等，Methodsin Enzymology，2001，332，417-431)。磷酸化的ERK进行ニ聚，然后移位至细胞核，在细胞核处聚集(Khokhlatchev等，Cell，1998，93，605-615)。在细胞核中，ERK參与数种重要的细胞功能，包括但不限于核转运、信号转导、DNA修复、核小体组装和转位，以及mRNA加工和翻译(Ahn等，Molecular Cell，2000，6，1343-1354)。总之，用生长因子处理细胞导致ERKl及ERK2的激活，ERKl及ERK2的激活导致增殖以及在一些情况下导致分化(Lewis等，Adv.CancerRes.，1998，74，49-139)。在増殖性疾病中，參与ERK激酶途径的生长因子受体、下游信号蛋白或者蛋白激酶的基因突变和/或过度表达导致细胞非受控的増殖，并最终形成肿瘤。例如，一些癌症含有突变，该突变由于生长因子持续产生而导致这一途径的持续激活。其它突变可导致活化的GTP-结合Ras复合物去活化中的缺陷,其又导致MAP激酶途径的活化。在50%的结肠癌和超过90%的胰腺癌以及许多其它类型的癌症中均发现了突变的、致癌性的Ras形式(Kohl等，Science，1993，260，1834-1837)。最近，在超过60 %的恶性黑素瘤中都鉴别出 bRaf 突变(Davies, H.等，Nature, 2002，417，949-954)。这些 bRaf 突变导致组成型的活性MAP激酶级联。原发性肿瘤样品及细胞系的研究也表明，在胰腺、结肠、肺、卵巢和肾的癌症中具有组成型的或过度活化的MAP激酶途径(Hoshino, R.等，Oncogene, 1999,18,813-822)。因此，在癌症和由于基因突变导致的MAP激酶途径过度活化之间存在密切的关联性。由于组成型的或过度活化的MAP激酶级联在细胞增殖分化中起非常重要的作用，因此认为抑制这一途径对于过度増殖性疾病是有益的。在这一途径中，MEK充当关键角色，因为它在Ras和Raf的下游。此外,它是引人注目的治疗祀点，因为MEK磷酸化的唯一已知底物是MAP激酶ERKl和ERK2。在ー些研究中，已表明抑制MEK具有潜在的治疗价值。例如，已证明小分子MEK抑制剂抑制裸鼠异种移植中的人肿瘤细胞生长(Sebolt-Leopold等，Nature-Medicine 1999，5(7)，810-816 ;Trachet等，AACRApril 6-10，2002，Poster #5426 ；Tecle， H. ， IBC 2 International Conference ofProtein kinases， September 9-10,2002)、阻止动物的静态异常性疼痛(2001年I月25日公布的WO 01/05390)以及抑制急性髓性白血病细胞生长(Milella 等，J Clin Invest 2001，108 (6)，851-859)。 包括美国专利公布2003/0232869、2004/0116710和2003/0216460以及美国专利申请10/654，580和10/929，295在内的文献已经公开了 ー些小分子MEK抑制剂，这些文献的每一篇均引入本文作为參考。在最近的几年中，至少出现了 15项另外的专利申请。參见例如美国专利 5，525，625 ；W098/43960 ；W0 99/01421 ；W0 99/01426 ；W0 00/41505 ；WO 00/42002 ；W000/42003 ；W0 00/41994 ；W0 00/42022 ；W0 00/42029 ；W0 00/68201 ；W001/68619 ；W0 02/06213 ；W0 03/077914 ;以及 TO 03/077855。
技术实现思路
本专利技术提供用于治疗过度増殖性疾病的新型杂环化合物及其药学可接受的盐和前药。特别地，本专利技术的一个实施方案涉及作为MEK抑制剂的式I-V的化合物。因此，本专利技术提供式I-V的化合物及其药学可接受的盐、前药和溶剂合物权利要求1.一种化合物，所述化合物包括其拆分的对映体、非对映体、溶剂合物及药学可接受的盐，所述化合物具有下式2.权利要求I的化合物，其中X是CR'且Rltl是氢、卤素、甲基、氟甲基、ニ氟甲基、氟甲基或こ基。3.权利要求2的化合物，其中R9是氢、卤素、甲基、氟甲基、ニ氟甲基、三氟甲基或こ基。4.权利要求3的化合物，其中W选自杂芳基、C(O) OR3、C (O) NR3R4, C (O) NR4OR3和C (O)NR4S (O) 2R3，其中所述杂芳基、C (O) OR3、C (O) NR3R4、C (O) NR4OR3 或 C (O) NR4S (O) 2R3 中的任意一个均任选被ー个或多个选自以下的基团取代卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、ニ氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、ニ氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基、氨甲基、ニ甲氨基、氨こ基、ニこ氨基、こ氧基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基，其中所述C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、环烷基或杂环烷基中的任意ー个均可以进ー步任选被ー个或多个选自NR3R4和OR3的基团取代。5.权利要求3的化合物，其中W选自C(O) OR3、C (O) NHR3和C (O) NH0R3，其中所述C (O)OR3X(O) NHR3和C (O) NHOR3中的任意ー个均任选被ー个或多个选自以下的基团取代卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟甲基、ニ氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、ニ氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基、氨甲基、ニ甲氨基、氨こ基、ニこ氨基、こ氧基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基，其中所述C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、环烷基或杂环烷基中的任意一个均可以进ー步任选被一个或多个选自NR3R4和OR3的基团取代；且 R3选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：阿利森·L·马洛，伊莱·华莱士，徐廷法，约瑟夫·P·利西凯托斯，杨鸿云，吉姆·布莱克，
申请(专利权)人：阵列生物制药公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。