本发明专利技术涉及阿霉素的脂质药物组合物，其包含(1)阿霉素，(2)磷脂类，(3)胆固醇，和(4)以下式I化合物或式9化合物：或其生理学上可接受的盐，其中n为5至500的整数，m为2至12的整数，p为1至8的整数。本发明专利技术还涉及所述脂质药物组合物的方法及其用途；式I化合物或式9化合物及其制备方法和用途。本发明专利技术的脂质药物组合物具有良好的pH敏感性以及任选的靶向性，该脂质药物组合物作为脂质体可增加抗肿瘤药物在靶部位的浓度同时减少其在非靶部位的毒副作用，提高药物的治疗指数。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种脂质药物组合物，特别涉及阿霉素的脂质药物组合物，更特别涉及一种包含聚合物修饰的脂质材料制成的阿霉素的脂质药物组合物。本专利技术还涉及用于制备该脂质药物组合物的聚合物修饰的脂质材料。
技术介绍
盐酸阿霉素是抗有丝分裂和细胞毒性的抗生素类抗肿瘤药物，能成功地诱导多种恶性肿瘤的缓解,包括急性白血病、淋巴瘤、软组织和骨肉瘤、儿童恶性肿瘤及成人实体瘤, 尤其用于乳腺癌和肺癌。其不良反应表现为心脏毒性、骨髓抑制和口腔溃疡。用靶向脂质体包裹阿霉素有望提高药物的靶向性、降低毒性，因而在国内外受到广泛关注。脂质体是一种定向药物载体，属于靶向给药系统的一种新剂型。因其具有靶向性， 缓释性，组织亲和性、低毒性以及高稳定性等特点，近年来受到广泛关注，许多国内外研究者都在寻找新型的靶向性强且具有良好性能的脂质体载体材料。叶酸-脂质体是一种通过亲水性直链高分子将叶酸分子间接连接在脂质体表面而获得的受体型靶向脂质体，叶酸(在本文中，可缩写为F)具有很高的肿瘤靶向性，因此叶酸-脂质体为将药物高比例导入肿瘤细胞内提供了一种较为实用的抗肿瘤药物靶向载体。 目前已有研究用F-PEG-DSPE作为脂材包裹抗肿瘤药物制成叶酸受体靶向脂质体，研究结果显示这种脂质体具有良好的长循环作用和肿瘤靶向性。聚(2-乙基-2-噁唑啉)(PEOz)是由2_乙基_2_噁唑啉(EOz)单体开环聚合得到的聚合物，具有很好的生物相容性以及低毒性等特点。研究表明，PEOz与PEG的作用类似，因此有望成为PEG的替代材料。近几年研究发现PEOz具有pH敏感性，其pKa值(4_6) 接近生理pH值，在弱酸性环境下和生理pH环境下会表现出不同的性质。这种pH敏感性非常适合药物在肿瘤组织以及内含体等弱酸性部位的释放。然而目前人们尚不能获得通过聚(2-乙基-2-噁唑啉)与磷脂类物质和任选的叶酸结合的新颖化合物制备得到的阿霉素的脂质药物组合物，以便获得具有期望性质(例如良好的水溶性、生物相容性和/或低毒性，和任选的肿瘤靶向性)的阿霉素给药载体。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种新颖的阿霉素的脂质药物组合物，其具有良好的pH敏感性和任选的肿瘤靶向性。本专利技术人发现，采用2-乙基-2-噁唑啉(在本文中，可缩写为 EOz)作为单体经开环聚合得到聚合物聚(2-乙基-2-噁唑啉)(在本文中，可缩写为PEOz)， 该PEOz经特定的官能团与二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(在本文中，可缩写为DSPE)结合，再任选地进一步与叶酸结合，可以成功地获得聚合物修饰的磷脂类物质，采用这种聚合物修饰的磷脂类物质制备阿霉素的脂质药物组合物，可赋予良好的PH敏感性和任选的肿瘤靶向性。本专利技术基于上述发现而得以完成。概括地说，本专利技术提供一种脂质药物组合物，其包含(I)阿霉素，(2)磷脂类，(3)胆固醇，和(4)以下式I化合物或式9化合物权利要求1.一种脂质药物组合物，其包含 ⑴阿霉素，⑵磷脂类，(3)胆固醇，和(4)以下式I化合物或式9化合物2.权利要求I的脂质药物组合物，其中含有40 90摩尔份的磷脂类、10 50摩尔份的胆固醇和I 20摩尔份的式I化合物或式9化合物。3 权利要求I的脂质药物组合物，其中含有磷脂类、胆固醇和式I化合物或式9化合物三者的总量为70-99重量份，阿霉素1-30重量份。4.权利要求1-3任一项的脂质药物组合物，其特征在于以下(a)至(I)任一项或多项(a)所述阿霉素是盐酸阿霉素；(b)所述磷脂类物质选自氢化大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、豆磷脂；(c)η为10至250的整数；(d)m为3至10的整数；(e)P为I至6的整数；(f)n为10至250的整数，m为2至8的整数，P为I至4的整数；(g)式I化合物为以下式Ia化合物5.制备权利要求1-4任一项所述脂质药物组合物的方法，该方法包括以下步骤(i)使磷脂类物质、胆固醇、和式9或式9a的化合物按薄膜分散法进行制备，得到任选具有叶酸靶向性的PH敏感型脂质体药物载体；( )使阿霉素水溶液与上述制得的脂质体药物载体按硫酸铵密度梯度法进行载药脂质体的制备，得到任选具有叶酸靶向性的PH敏感型的阿霉素脂质体，即得本专利技术的脂质药物组合物。6.权利要求1-4任一项所述脂质药物组合物在制备用于治疗肿瘤和/或癌症的药物中的用途。7.以下式I化合物8.以下式9化合物9.以下式4化合物10.制备权利要求8所述式9化合物的方法，其包括以下步骤(i)在适宜的催化剂存在下，在适宜的溶剂中，使下式所示端炔基的羧酸与二硬脂酰磷脂酰乙醇胺反应，11.制备权利要求9所述式4化合物的方法，其包括以下步骤(ia)在试剂(例如NaI)存在下，在溶剂中，使式12.制备权利要求7所述式I化合物的方法，其包括以下步骤(a)在溶剂中，在催化剂存在下，使叶酸与下式N-羟基丁二酰亚胺反应，得到以下式8 的叶酸活化酯13.权利要求7所述式I化合物或者权利要求8所述式9化合物在制备给药载体中的用途。14.一种给药载体，其中包含权利要求7所述式I化合物或者权利要求8所述式9化合 物，以及任选的药物活性成分。15.权利要求14的给药载体，其中含有40 90摩尔份的磷脂类、20 38摩尔份的胆 固醇和2 10摩尔份的式I化合物或式9化合物，以及任选的抗肿瘤药物。全文摘要本专利技术涉及阿霉素的脂质药物组合物，其包含(1)阿霉素，(2)磷脂类，(3)胆固醇，和(4)以下式I化合物或式9化合物或其生理学上可接受的盐，其中n为5至500的整数，m为2至12的整数，p为1至8的整数。本专利技术还涉及所述脂质药物组合物的方法及其用途；式I化合物或式9化合物及其制备方法和用途。本专利技术的脂质药物组合物具有良好的pH敏感性以及任选的靶向性，该脂质药物组合物作为脂质体可增加抗肿瘤药物在靶部位的浓度同时减少其在非靶部位的毒副作用，提高药物的治疗指数。文档编号A61K31/704GK102600190SQ201110408340公开日2012年7月25日 申请日期2011年12月9日 优先权日2011年1月18日专利技术者夏桂民, 安智娇, 李子臣, 李桂玲, 李眉, 王旸, 王玉成, 赵晨, 马洁 申请人:中国医学科学院医药生物技术研究所本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：夏桂民，安智娇，李眉，马洁，李子臣，赵晨，王玉成，王旸，李桂玲，
申请(专利权)人：中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：
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