改性透明质酸聚合物组合物和相关的方法技术

本申请提供包含具有低水平的官能团改性的透明质酸的组合物，通过该轻度改性透明质酸与合适二官能性或多官能性交联剂的控制反应所形成的混合物，以及水凝胶前体组合物和所得水凝胶。该组合物为轻度交联且在活体内注射时具有低的促炎症特性，并且可以用作例如医用设备、生物医学粘合剂和密封剂，和用于生物活性剂的局部传递等。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术公开大致涉及具有低水平的官能团改性的透明质酸，通过该轻度改性透明质酸与合适的二官能性或多官能性反应物的控制反应所形成的混合物，以及相关的水凝胶和水凝胶前体组合物。这里所述的组合物为轻度交联且在活体内注射时具有低的促炎症特性，并且可以用作例如医用设备、生物医学粘合剂和密封剂，和用于生物活性剂的局部传递等。
技术介绍
透明质酸是广泛分布在结缔组织、上皮组织和神经组织中的自然产生的、阴离子性非硫酸化的糖胺聚糖。平均70 kg(lM磅)的人在他/她的身体中具有大致15克的透明质酸，其中的三分之一会每天发生转化(降解和合成)(Mern R. Eur J Cell Bio/ 83(7): 317-25，(2004) ) 0因为透明质酸在身体的许多组织中被自然地发现，因此是生物相容的，所以认为其极其适于生物医学应用。实际上，包括透明质酸(也称为hyaluronan)、其衍生化形式以及其结合物的许多聚合物材料可以用作可注射生物材料，以及用于医用设备和可植入材料中。应用包括将治疗分子传递到局部位点，用作粘合剂或密封剂，用于组织工程，用作关节滑液粘滞度补偿剂(viscosupplements)，和用于伤口愈合。透明质酸在以其自然产生形式施用和用作治疗剂时，会典型地从身体中快速清除，使得需要频繁给药。虽然在一个以上体外模型中，聚合物凝胶或凝胶前体可能显示出对反应化学和条件、凝胶化特性和/或治疗效果有利的性能，但是在某些情况下，该效果无法在体内或临床环境中转化成有益的性能。
技术实现思路
在第一方面中，提供的是通过与二乙烯基砜反应而改性到10%以下程度的透明质酸。具体地说，该透明质酸具有10%以下的通过与二乙烯基砜的加成反应而发生了衍生化的其羟基。在具体的实施方案中，该透明质酸使其羟基的1-10%衍生化成了 2_(乙烯基磺酰基)乙氧基。具有低水平的二乙烯基砜活化作用的所得活化透明质酸在这里一般称作(2-(乙烯基磺酰基)乙氧基 透明质酸或“VS-HA”。在又一个实施方案中，该透明质酸具有选自1%，2%，3%，4%，5%，6%，7%，8%，9%和10%中的将羟基转化成2-(乙烯基磺酰基)乙氧基的转化率。在又一更特定的实施方案中，该透明质酸具有相对于每个二糖重复单元为约4-5%的将羟基转化成2-(乙烯基磺酰基)乙氧基的转化率。在又一个实施方案中，该乙烯基磺酰基)乙氧基Lic 透明质酸具有约700 至约3百万道尔顿的分子量。在第二方面中，提供的是通过乙烯基磺酰基)乙氧基)HC 透明质酸与具有两个以上硫醇基团的硫醇交联剂的反应所形成的水凝胶。 在相关实施方案中，该硫醇交联剂具有两个到约8个硫醇基团。在又一个实施方案中，该硫醇交联剂具有选自2，3，4，5，6，7和8中的数量的硫醇基团。在涉及所述第二方面的又一个实施方案中，该硫醇交联剂是经硫醇官能化的聚乙二醇(PEG)(即，PEG-硫醇)。在上述的另外的实施方案中，该聚乙二醇硫醇具有约250至约20，000道尔顿的分子量。在相关实施方案中，该经硫醇官能化聚乙二醇是线性的且在各末端具有硫醇基团，即，为聚乙二醇二硫醇(PEG 二硫醇)。在又一个实施方案中，该经硫醇官能化聚乙二醇为四臂且具有季戊四醇核。在又一个实施方案中，该经硫醇官能化聚乙二醇具有多元醇核，该多元醇核选自甘油，甘油二聚物(3，3’ -氧基二丙烷-1，2- 二醇)，三羟甲基丙烷，山梨糖醇，季戊四醇和六甘油。在又一个实施方案中，通过乙烯基磺酰基)乙氧基)Ht 透明质酸与硫醇交联剂的反应所形成的水凝胶含有低于10%的未反应硫醇和低于10%的未反应乙烯基砜基团。残留的未反应硫醇基团的量可以通过例如使用埃尔曼氏(Ellman's)试验来测定。在又一其它实施方案中，通过乙烯基磺酰基)乙氧基透明质酸与硫醇交联剂的反应所形成的水凝胶含有约0. 5-5. 0%的聚合物相对于水的重量百分数(wt/wt)。 所得水凝胶的聚合物相对于水的示例性重量百分数在一个以上实施方案中为选自0. 5%， 1. 0%, 1，5%, 2. 0%, 2. 5%, 3. 0%, 3. 5%, 4. 0%, 4. 5% 和 5%。在又一个实施方案中，通过乙烯基磺酰基)乙氧基)Ht 透明质酸与硫醇交联剂的反应所形成的水凝胶是粒度在约0. 10-3. 0毫米范围的的颗粒的形式。在又一个实施方案中，上述水凝胶颗粒为含水浆料的形式。在仍然另一个实施方案中，在前述实施方案中的任何一个或多个中所述的水凝胶被分散在未改性的透明质酸的水溶液中。在又一其它和更特定的实施方案中，提供的是在透明质酸的盐水溶液中包含交联水凝胶颗粒的组合物，其中所述水凝胶颗粒是通过聚乙二醇二硫醇(PEG-二硫醇)与透明质酸的反应来形成的，所述透明质酸已用2-(乙烯基磺酰基)乙氧基将其羟基的1-10% 衍生化。在又一其它实施方案中，前述实施方案的任何一个或多个中所述水凝胶包括生物活性剂。在特定的实施方案中，该生物活性剂是皮质类留醇。在又一更具体的实施方案中，该生物活性剂是醋酸去炎松。在又一可选实施方案中，前述实施方案的任何一个或多个中所述的水凝胶包括活细胞。在又一实施方案中，通过乙烯基磺酰基)乙氧基) 透明质酸与双官能性或更大官能性硫醇交联剂的反应所形成的水凝胶在山羊关节注射模型中显示出低的促炎症特性(pro-inflammatory properties)。在具体的实施方案中，该水凝胶显示出如白细胞响应于相关的关节液所示的低的促炎症特性。在又一个具体的实施方案中，该水凝胶如综合观察评分所示，在山羊关节注射模型中显示出低的促炎症特性。在又一其它实施方案中，该水凝胶是无菌的。在又再一个实施方案中，这里提供的水凝胶被填装在注射器中。在又再一个实施方案中，提供的是将这里所述的任一水凝胶组合物施用于对象关节的关节内空间中的方法。在第三方面中，提供的是制备乙烯基磺酰基)乙氧基^lt 透明质酸的方法。该方法包括使透明质酸与二乙烯基砜在可有效让透明质酸二糖重复单元上的不高于约10%的羟基与二乙烯基砜反应的反应条件下进行反应，以形成乙烯基磺酰基)乙氧基透明质酸。在相关的实施方案中，该反应包括使透明质酸与摩尔过量的二乙烯基砜进行反应。在进一步的实施方案中，该反应步骤是在环境条件下进行的。在又一个实施方案中，该反应步骤在环境条件下进行10秒至约120秒。在又一个实施方案中，该反应步骤是在碱水溶液中进行的。在进一步的实施方案中，该方法进一步包括通过酸的添加来淬灭反应。在相关实施方案中，添加足够的酸来调节PH至约4-6. 5的范围。在第四方面中，这里所述的是制备水凝胶的方法。该方法包括使乙烯基磺酰基)乙氧基)^%透明质酸与具有两个以上硫醇基团的硫醇交联剂在可有效形成交联水凝胶的反应条件下进行反应。合适的硫醇交联剂包括经硫醇官能化的聚乙二醇，链烷烃二硫醇等。在相关实施方案中，该反应是在生理pH下进行。在又一个实施方案中，该反应是没有聚合引发剂存在的情况下进行的。在又一个实施方案中，该反应是没有应用外部能量源的情况下进行的。在又一个实施方案中，该反应是在20°C -45°C范围的温度下进行的。在又再一个实施方案中，水凝胶包括10%以下的未反应乙烯基砜或硫醇基团。优选，该水凝胶包括5%以下的未反应砜或硫醇基团。在特定的实施方案本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：何平人，DM格拉韦特，GY丹尼洛夫，
申请(专利权)人：卡比兰生物外科公司，
类型：发明
国别省市：