包括透明质酸衍生物的用于预防手术后粘连的生物材料制造技术

一种用于预防组织的手术粘连的复合生物材料，包括至少一种选自下列的透明质酸衍生物： （ａ）透明质酸苄酯，其中，透明质酸７５－１００％的羧基被苄基酯化，而至多２５％的羧基被Ｃ↓［１０］－Ｃ↓［２０］脂族醇的烷基酯化，条件是至少８０％的羧基被酯化；和 （ｂ）透明质酸的自身交联衍生物，其中，透明质酸０．５－２０％的羧基与同一或不同透明质酸的羟基交联。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于手术创面、特别是用于预防手术后粘连的新型生物材料，它主要包括透明质酸的酯化衍生物或主要包括透明质酸的交联衍生物。手术后粘连的产生是腹部或骨盆手术的常见并发症，它会导致大量发病。有很多因素会影响粘连的发展已知机械创伤、化学剂、浆膜与血液的混合干燥、局部缺血、感染和外源材料可增加粘连的发生。其它原因有腹内炎性病和先天性畸形。其病理生理学机制尚不清楚，但已提出一种中央共同途径，在该管径中腹膜纤蛋白溶解作用起着重要作用。组织的手术创伤会导致血清血液渗出物的释放，由其形成的纤维蛋白桥可存在几天时间，在此期间会出现细胞生长。如果在此期间所述渗出液未被吸收或溶解，它就会成为长在内的成纤维细胞，而随后的胶原沉积会导致连接两个相邻表面的永久性疤痕的产生，此即为粘连。总之，粘连的产生似乎是炎性反应的结果。在后一种情形下，研究主要集中在寻找在活体内存在时间短的生物吸收性材料作为抑制粘连发生的屏障，直到伤口愈合；以期克服由非吸收性材料所导致的问题(感染、植入物的钙化、疤痕产生等)。一种特别有希望的聚合物是透明质酸(HA)，一种普通存在于人体内的胞外基质成分。已证实透明质酸溶液可减少腹腔手术后粘连的发生(Urman，B.等，Effect of Hvaluronic Acid on Postoperative Intra-peritoneal Adhesions Formation in the Rat Model，Fertil Steril.1991；56563；Shushan A.等，Hyaluronic Acid for Preventing ExperimentalPostoperative-intraperitoneal Adhesions，J.Reprod.Med.1994；39398)和矫形手术后粘连的发生(Hagberg，L，Gerdin，B.，SodiumHyaluronate as an adjunctive in adhesion prevention after flexor tendonsurgery in rabbits，J.Hand.Surg.1992；17A935)。Fidia Advanced Biopolymers已开发出透明质酸的化学衍生物，即内酯(ACP系列)和与非活性醇的酯(HYAFF系列)(Rastrelli，A.等，Hyaluronic Acid Esters，A New Class of Semisynthetic BiopolymersChemical and Physico-chemical Properties，Clinical lmplantMaterials，Advanced in Biomaterials，G. Heinrike，V.Sollz和AJCLee(著)，Elsevier，Amsterdam 1990；9199-205)，其具有不同于HA的生理化学特性(即较长的驻留时间及较高的进行加工制成器械的能力，但仍具有原始生物学聚合物所特有的耐受性及生物相容特性)。而且，还从化学和毒理学角度对上述衍生物进行了鉴定。本专利技术的目的在于研制各种ACP凝胶，以评价在预防粘连中的效果。在手术后，在受创伤或局部缺血影响的相邻组织之间出现的粘连或纤维团，仍然是多种手术过程的最主要的并发症之一。为了避免这种并发症，已提出过多种方法，但这一问题依然未得到解决。所提出的方法之一是在手术后将葡聚糖的悬浮液(diZerega G.S.，“Contemporary adhesion prevention”Fertility and Sterility，Vol.61，No.2，February′94)注射到腹膜腔内。使用这种葡聚糖溶液的临床结果很不一致。而且，使用葡聚糖溶液通常会伴有包括水肿、腹痛和呼吸困难在内的并发症。还有人提出过将特定结构形式的屏障(例如，网状物、膜)(diZerega G.S.，“Contemporary adhesion prevention”Fertility andSterility，Vol.61，No.2，February′94)或粘性凝胶(Genzyme U.S.专利4,937,270-U.S.专利5,017,229)放置在受伤的器官之间。不过，这种屏障通常被证实为无效的，因为它们会激发局部缺血性或炎性反应，这是由于外源体的存在所致。目前被批准用于临床使用的仅有的材料是基于氧化再生的纤维素的屏障(Interceed)和基于膨胀的聚四氟乙烯(e-PTFE)(Goretex-U.S.专利4,478,665和U.S.专利4,482,516)或聚乙烯或聚丙烯的屏障。除了对上述屏障效果的临床研究已得出很不一致的结果外，还必须指出的是，上述两种材料均与大的禁忌症相关。e-PTFE或聚乙烯或聚丙烯屏障膜的使用，涉及一种合成材料的植入，该材料对人体来说是外源的，且不能由生物降解，而且由于不希望的炎性反应可需要二次手术以取出所述屏障膜或改变其位置。在临床前模型和临床模型中，已证实基于氧化再生的纤维素的网状物可有效预防粘连的发生，但是，其使用必须在彻底止血之后。因此，已有人提出将高分子量透明质酸(HA)的粘稠溶液用作预防粘连的辅助物(Grainger D.A.等，“The use of hyaluronic acidpolymers to reduce postoperative adhesions”，J.of Gynecol.Surg.，Vol.7，No.2，1991；Hurman B.等，“Effect of hyaluronic acid onpostoperative intra-peritoneal adhesion formation in the rat model”，Fertility and Sterility，Vol.56，No.3，Sept. 1991；Shushan A等，“Hyaluronic acid for preventing experimental postoperativeintraperitoneal adhesionsJ. of Reproductive Med.，Vol. 39，No.5，May1994；Mitchell J.D.等，”“Reduction in experimental pericardialadhesions using a hyaluronic acid bioabsorbable membrane”，Eur. J.Cardio-thorac.Surg.，8,149-152，1994)。不过，透明质酸本身的特征是非常迅速的吸收时间，这与预防粘连所需的驻留时间不一致。而且，天然透明质酸不能加工，而这样的透明质酸不能转化成生物材料形式。为了延长其降解时间，并使其能被加工成用于不同手术创面的各种物理形式，已开发出透明质酸的酯类和透明质酸的交联衍生物。其中所有或部分羧基被酯化的透明质酸的酯类的制备、其中部分羧基发生交联的透明质酸的交联衍生物的制备及其在药物、整容和手术创面上的应用和在可生物降解的塑料中的应用披露于美国专利US4,851,521和US4,956,353，EP0216453和本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：D·普里萨托，A·帕维希奥，L·卡莱加罗，
申请(专利权)人：菲迪亚高级生物聚合物公司，
类型：发明
国别省市：