本发明专利技术公开了一种制备N1，N4-二取代苯基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺类化合物的制备方法：将3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪、双(三氯甲基)碳酸酯、碱性催化剂加入有机溶剂中，加完后，加热回流反应4～12小时，然后降温到4～6℃，通氮气，滴加胺的有机溶剂的溶液，滴完后，“一锅法”回流反应12～72小时，反应完毕，蒸除溶剂后，将残留物重结晶或柱层析得到所述的化合物；本发明专利技术提供了一种具有好的抗癌活性的四嗪类化合物的制备新方法，制备方法简便，反应条件温和，易于操作，污染少，原料易得且生产成本较低，具有较好应用前景。
【技术实现步骤摘要】
,N<sup>4</sup>-二取代苯基-3,6-二甲基-1,2,4,5-四嗪-1,4-二甲酰胺的制备方法
本专利技术涉及一种N1，N4- 二取代苯基-3，6- 二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4- 二甲酰胺类化合物的制备方法，特别是以3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪与双(三氯甲基) 碳酸酯在碱性催化剂作用下催化反应后，再与取代苯基胺“一锅法”反应获得该类化合物。
技术介绍
四嗪是一类四氮六元杂环化合物。四嗪类化合物具有许多较好的物理性质、光谱性质以及较高的反应活性，在液晶材料和火箭燃料等领域有着潜在的应用前景，尤其一些特殊结构的四嗪衍生物具有明显的抗病毒活性、抗肿瘤活性，以及可用作为农药及杀虫剂。 例如农药目前已有两个品种(四螨嗪和氟螨嗪)上市，医药已有一个品种(抗肿瘤药替莫唑胺)上市。1,2,4,5-四嗪结构是目前最为熟知的和研究最为深入的四嗪化合物。1978年， 文献报道3，6-二苯炔基-六氢-1，2，4，5-四嗪具有抗肿瘤活性(参阅Eremeev，A.V.； Tikhomirova, D. A. ；Tyusheva, V. A. ；Liepins, F. Khim. Geterotsikl. Soedin,1978,753), 这是1，2，4，5-四嗪类化合物首次被报道可能有潜在的抗肿瘤活性。之后，陆续报道了一些 3，6-双0'-羟基-5'-氯苯基)-1，2，4，5_四嗪、N1，N4-二取代苯基-3，6-二甲基-1， 2,4,5-四嗪-1，4-二甲酰胺等1,2,4,5-四嗪类化合物具有很好的抗肿瘤活性(参阅Hu, W. -X. ；Rao, G. -W. ；Sun, Y. -Q. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004，14(5)，1177. Rao, G. -ff. ；Hu, W. -X. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006，16 (14)，3702)，例如 N1，N4- 二 (间甲基苯基)_3，6- 二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4- 二甲酰胺，其对人肝癌BEL-7402、人乳腺癌MCF-7和人肺癌 A-549具有强的抑制作用。其还对人胃癌AGS、SGC7901细胞系和白血病细胞株SHI-I有好的抑制作用(吕亚萍，周永列，胡惟孝等，药物分析杂志，2008，观(7)，1105 ；周永列，吕亚萍，胡惟孝等，中国实验血液学杂志，2007，15 (3)，483)。现有的N1，N4- 二取代苯基-3，6- 二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4- 二甲酰胺类化合物的制备方法主要是通过3，6- 二甲基-1，6- 二氢-1，2，4，5-四嗪与取代苯异氰酸酯催化反应获得该类化合物(胡惟孝，周茂等，ZL98121915. 2)。该方法原料之一为取代苯异氰酸酯， 反应条件较苛刻，污染较大，原料价格较高。因此有必要研究新的制备方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种具有抗癌活性的N\N4- 二取代苯基-3，6- 二甲基-1， 2，4，5-四嗪-1，4- 二甲酰胺类化合物的制备新方法，设计一种合理，制备方法简便，反应条件温和，易于操作，污染少，原料易得且生产成本较低，具有较好推广应用前景的四嗪类化合物的制备方法。为实现本专利技术目的，本专利技术采用的技术方案如下一种制备式⑴所示的Ni，N4_ 二取代苯基-3，6_ 二甲基-!,2,4,5-四嗪-L4-二甲酰胺类化合物的制备方法，所述制备方法按如下步骤进行-10 0°C条件下，将式(II) 所示的3，6_ 二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪、双(三氯甲基)碳酸酯(三光气，BTC)、碱性催化剂加入有机溶剂A中，加完后，加热回流反应4 12小时，然后降温到5°C左右，通常是降温到4 6°C，通氮气，再滴加式(III)所示的胺的有机溶剂B的溶液，滴完后，“一锅法”回流反应12 72小时，反应完毕，蒸除溶剂后，将残留物重结晶或柱层析得到式(I)所示的N1，N4-二取代苯基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺类化合物，所述的式⑴中的R与式(III)中的R结构相同，R为取代苯基⑶其中X，Y各自独立为氢、甲基、？甲氧基、Cl、三氟甲基、硝基、甲酸乙酯基或二甲氨基中的一种；所述的碱性催化剂为下列之一吡啶、三乙胺、喹啉、N，N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶； 权利要求1. 一种制备式(I)所示的N\N4-二取代苯基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法按如下步骤进行-10 o°c条件下， 将式(II)所示的3，6_ 二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪、双(三氯甲基)碳酸酯、碱性催化剂加入有机溶剂A中，加完后，加热回流反应4 12小时，然后降温到4 6°C，通氮气， 再滴加式(III)所示的胺的有机溶剂B的溶液，滴完后，“一锅法”回流反应12 72小时， 反应完毕，蒸除溶剂后，将残留物重结晶或柱层析得到式(I)所示的NSN4-二取代苯基-3， 6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺类化合物；2.如权利要求1所述的的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂A和有机溶剂B各自独立选自二氯甲烷、氯仿、甲苯、甲醇、乙醇或四氢呋喃中的一种。3.如权利要求1所述的的制备方法，其特征在于所述的3，6-二甲基-1，6- 二氢-1，2， 4，5_四嗪(II)与双(三氯甲基)碳酸酯、碱性催化剂、式(III)所示的胺投料物质的量之比为1 0. 67 2 0. 1 1 2 6，所述有机溶剂A和有机溶剂B的总体积用量以式 (II)所示3，6- 二甲基-1，6- 二氢-1，2，4，5-四嗪质量计为13 75ml/g。4.如权利要求1所述的的制备方法，其特征在于所述的方法为用有机溶剂Al溶解式 (II)所示3，6_ 二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪和碱性催化剂得到含有3，6_ 二甲基-1， 6-二氢-1，2，4，5-四嗪和碱性催化剂的溶液，将双(三氯甲基)碳酸酯和有机溶剂A2置于反应器中，在-10 0°C下搅拌，缓慢滴加所述的含有3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪和碱性催化剂的溶液，加料完毕，加热回流4 12小时，TLC跟踪检测，反应结束后将反应液降温到4 6°C，通氮气，再滴加式(III)所示胺溶于有机溶剂B的溶液，滴完后，加热回流12 72小时，TLC跟踪检测，反应完毕，反应液蒸除溶剂后，将残留物重结晶或柱层析得到式(I)所示的N1，N4-二取代苯基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺类化合物，所述的有机溶剂Al和有机溶剂A2为相同的有机溶剂，有机溶剂B和有机溶剂Al为相同或不同的有机溶剂，所述有机溶剂Al和有机溶剂B各自独立选自下列之一 二氯甲烷、 氯仿、甲苯、甲醇、乙醇或四氢呋喃；所述有机溶剂Al和A2的总体积用量以式(II)所示3， 6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪质量计为10 50ml/g ；所述有机溶剂B的体积用量以式(II)所示3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪质量计为3 251111/^。5.如权利要求1或4本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：饶国武，李琪，赵振国，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：
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