一种抗菌素组合物、其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供一种抗菌素组合物、其制备方法和用途。本发明专利技术提供的抗菌素组合物含有：组分A)头孢拉定或其盐；和组分B)他唑巴坦或其盐，优选组分A)为头孢拉定，和组分B)为他唑巴坦钠，且二者的重量比为1～16∶1。本发明专利技术还提供了上述组合物的制备方法和用途。本发明专利技术提供的抗菌素组合物具有显著的协同抗菌作用，增强头孢拉定的抗菌活性，同时抑制细菌耐药性的产生，可以制成注射用粉针剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药领域，具体涉及一种包含头孢拉定和他唑巴坦的抗菌素组合物、 其制备方法和用途。
技术介绍
头孢拉定是第一代头孢菌素类抗生素，其化学名称为(6R，7R)-7-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环W、2、0] 辛-2-烯-2-羧酸。分子式为C16H19N3O4S,分子量为349. 40，结构式如下Qy0HOx^iTH2N H 1 IS H H头孢拉定对革兰氏阳性菌与革兰氏阴性菌的作用与头孢氨苄相似，对不产青霉素酶和产青霉素酶金葡菌、凝固酶阴性葡萄球菌、A组溶血性链球菌、肺炎链球菌和草绿色链球菌等革兰阳性球菌的部分菌株具良好抗菌作用。厌氧革兰阳性菌对头孢拉定多敏感，脆弱拟杆菌对头孢拉定呈现耐药。耐甲氧西林葡萄球菌属、肠球菌属对头孢拉定耐药。头孢拉定对淋球菌有一定作用，对产酶淋球菌也具活性；对流感嗜血杆菌的活性较差。头孢拉定耐酸可以口服，吸收好，血药浓度较高，对耐药性金葡菌及其它多种对广谱抗生素耐药的杆菌等有迅速而可靠的杀菌作用，主要以原形经尿排泄，尿中浓度较高。临床主要用于呼吸道、 泌尿道、皮肤和软组织等的感染，如支气管炎、肺炎、肾盂肾炎，膀胱炎，耳鼻咽喉感染、肠炎及痢疾等。此外，第一代头孢类抗生素对金葡菌产生的内酰胺酶稳定，对阴性杆菌产生的内酰胺酶不稳定，能被许多革兰氏阴性杆菌产生的内酰胺酶所破坏，从而影响该产品的疗效。文献报道，第一代头孢类抗生素对TEM-10、CTX-M-3、SHV-2以及AmpC型酶的相对水解超过了 100%。青霉素和头孢霉素等β -内酰胺类抗生素的发现与使用为人类抵抗细菌感染做出了巨大的贡献，挽救了无数人的生命。但是在长期使用中，细菌逐渐对其产生抗药性，特别是通过β-内酰胺酶破坏抗生素中的内酰胺环结构，导致经常出现使用效果不理想的现象。许多因素可导致细菌对抗菌药物产生耐药。据统计，约有50%以上的病人住院期限间接受抗菌药物治疗，这些病人中又超过50%因药物种类、剂量、治疗时间等造成不合理用药。针对这种情况，临床越来越需要开发出具有内酰胺酶抑制功能的制剂组合物，使抗菌素发挥原有的抗菌活性。他唑巴坦是日本大鹏制药公司开发的一种竞争性不可逆的广谱β -内酰胺酶抑制剂，最早由Hall Τ. W等人从6-氨基青霉烷酸出发制得，它的结构是在舒巴坦的基础上增加一个三氮唑环，以提高酶的抑制效果。他唑巴坦可抑制β -内酰胺酶活性，使β -内酰胺类抗生素不被或少被分解，能有效地抑制革兰阴性菌产生的各种质粒介导的内酰胺酶。尤其它是广泛分布的TEM和SHV类酶的强抑制剂，还能抗克雷伯菌、变形杆菌和拟杆菌产生的染色体介导酶以及葡萄球菌产生的青霉素酶，其抗酶谱包括I V型β -内酰胺酶， 特别是对难控制的染色体介导的I型酶也有效。他唑巴坦稳定性优于克拉维酸，尤其对超广谱内酰胺酶有较强的抑制作用。因此，他唑巴坦成为目前临床效果最佳的内酰胺酶抑制剂，具有稳定性高，活性低，毒性低，抑酶活性强等特点，是目前最有前途的内酰胺酶抑制剂。近年来，由于耐药菌株的增多和超广谱β内酰胺酶群的出现，致使三代头孢菌素的疗效下降。因此，如何在保持头孢类产品较强的抗菌活性的同时，有效解决其对革兰氏阴性菌的耐药性问题，是药学领域迫切需要解决的问题。
技术实现思路
因此，本专利技术的目的是提供一种新的抗菌素组合物。本专利技术的另一个目的是提供上述抗菌素组合物的制备方法和用途。本专利技术的目的是采用以下技术方案来实现的。一方面，本专利技术提供一种抗菌素组合物，所述抗菌素组合物含有组分Α)头孢拉定或其盐；和组分B)他唑巴坦或其盐。优选地，所述抗菌素组合物含有组分Α)头孢拉定；和组分B)他唑巴坦钠。优选地，所述抗菌素组合物中，以头孢拉定和他唑巴坦的重量计，所述组分Α)和组分B)的重量比为0. 5 30 1 ；更优选地，所述组分Α)和组分B)的重量比为1 16 1 ； 更优选地，所述组分Α)和组分B)的重量比为1 8 1 ；进一步优选地，所述组分Α)和组分B)的重量比为2 6 1 ；最优选地，所述组分Α)和组分B)的重量比为4 1。优选地，所述抗菌素组合物为静脉注射用粉针剂。另一方面，本专利技术提供一种生产上述抗菌素组合物的方法，所述方法包括在无菌条件下，将组分Α)与组分B)混合均勻并分装。优选地，所述方法中，无菌分装采用二次充氮工艺。又一方面，本专利技术提供了上述抗菌素组合物在制备抗细菌药物中的用途；优选地， 所述细菌包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，选自金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎链球菌、 草绿色链球菌、淋球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌等；更优选地，所述细菌为耐药菌株。具体的，上述抗菌素组合物抑制金黄色葡萄球菌生长的浓度为0. 25 4μ g/ml ； 优选为0. 25 2 μ g/ml ；更优选为1 2 μ g/ml。上述抗菌素组合物抑制链球菌生长的浓度为0. 25 8μ g/ml ；优选为0. 5 4 μ g/ml ；更优选为1 2 μ g/ml。上述抗菌素组合物抑制大肠埃希菌生长的浓度为8 32 μ g/ml ；优选为8 16 μ g/mlο 此外，本专利技术提供了一种注射用抗菌素粉针剂，所述粉针剂包括上述抗菌素组合物。 优选地，所述粉针剂中，以头孢拉定重量计，每支粉针剂包含组分A)0. 25-2. 0g，优选 0. 5-2. 0g，更优选 l.Og。优选地，所述粉针剂临床应用时配伍的溶液包括葡萄糖溶液、氯化钠溶液或注射用水中的一种或多种；优选地，所述葡萄糖溶液的浓度为5% 10%;和/或优选地，所述氯化钠溶液的浓度为0.9%。此外，本专利技术还提供了上述粉针剂在制备抗细菌药物中的用途；优选地，所述细菌包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，选自金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、淋球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌等；更优选地，所述细菌为耐药菌株。由此可见，本专利技术有效解决了近年来由于临床大量滥用头孢菌素等抗生素，导致细菌对三代头孢菌素类抗生素高度耐药的问题，提供了一种头孢拉定与他唑巴坦的组合物，该组合物由头孢拉定与他唑巴坦按1 16 1的重量比混合而成，并且优选二者的重量比为1 1,2 1,4 1,6 1,8 1，最佳重量比为4 1。在一个优选的实施方案中，该组合物按如下工艺制备将一定重量比的头孢拉定与他唑巴坦钠在无菌条件下进行充分混合，可达到良好的均一性，并在无菌条件下分装，即得成品，可以为每支含头孢拉定 0. 25g、0. 5g、l. 0g、2. Og等不同规格的粉针，可用于静脉注射给药。药理药效试验证实，本专利技术的组合物能明显增强头孢拉定对革兰阴性菌的抗菌作用，尤其是对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等。β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦的加入，能明显提高头孢拉定对耐药菌的抗菌作用，使MIC值明显下降，增效作用明显。因此，本专利技术的药物组合物能明显加强对革兰阴性菌的抗菌作用并保持对革兰阳性菌很好的抗菌杀菌作用，可作为强效广谱抗菌药物应用于临床。具体实施例方式以下参照具体的实施例来说明本专利技术。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本专利技术，其不以任何方式限制本专利技术的范围。以下各实施例中使用的原料，头孢拉定购自广州白云山制药总厂(批号 091231079)，其纯度不少于63.0% ；他唑巴坦钠购自本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：沙莹，曾祎华，刘悉承，
申请(专利权)人：海口市制药厂有限公司，
类型：发明
国别省市：