用于制备细胞色素P450单加氧酶抑制剂的方法和所涉及的中间体技术

本发明专利技术提供了可用于制备式I化合物的方法和中间体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备细胞色素P450单加氧酶抑制剂的方法和所涉及的中间体专利技术优先权本申请要求2009年4月3日提交的美国临时专利申请号61/166，498的优先权。 该申请的全部内容通过引用并入本文。
技术介绍
国际专利申请公开号WO 2008/010921和国际专利申请公开号WO 2008/103949公开了某些化合物，据报道，所述化合物可用于改变共同施用的药物的药代动力学，例如通过抑制细胞色素P450单加氧酶。其中鉴别出的一种具体的化合物是下式I化合物权利要求1.式IV化合物或其盐2.如权利要求1所述的化合物，其中R1和&各自是相同的保护基。3.如权利要求1所述的化合物，它是式IVa化合物或其盐4.式V化合物或其盐5.如权利要求4所述的化合物，其中每个R1是_S(= 0)2NRaRb，其中Ra和Rb中的每一个独立地是(C1-C8)烷基；或Ra和Rb与它们连接的氮一起形成3或4元饱和环或5、6、或7 元饱和或部分不饱和环，所述环含有1或2个杂原子。6.如权利要求4所述的化合物，其是式Va化合物或其盐7.式XIV化合物或其盐其中R是(C2-C8)烷基。8.如权利要求7所述的化合物，其是式XIV化合物的草酸盐。9.一种制备式V化合物或其盐的方法10.如权利要求9所述的方法，其中R1是N，N-二取代的氨磺酰基。11.如权利要求9或10所述的方法，其中通过在约-78°C至约22°C的温度在合适的溶剂中用非亲核的氨化物碱处理，二聚化式II化合物。12.如权利要求11所述的方法，其中所述非亲核的氨化物碱选自二异丙基氨基锂、 六甲基二硅基氨基锂、2，2，6，6_四甲基哌啶化锂、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基钾、二叔丁基氨基锂、和异丙基环己基氨基锂。13.如权利要求11所述的方法，其中所述非亲核的氨化物碱是2，2，6，6-四甲基哌啶化锂。14.如权利要求11或12所述的方法，其中所述溶剂包括乙醚、叔丁基甲基醚、正丁基醚、四氢呋喃、己烷、四氢吡喃、或1，2_ 二甲氧基乙烷、或其混合物。15.如权利要求9-14中任一项所述的方法，其另外包括，使式V化合物或其盐去保护， 以得到式VI化合物或其盐16.如权利要求15所述的方法，其中所述去保护是在约100°C至约140°C的温度在溶剂中进行。17.如权利要求16所述的方法，其中所述去保护是在溶剂中进行，所述溶剂包括乙醇胺、1，3_ 二氨基丙烷、乙二胺、1，2_ 二氨基环己烷、1，2_苯二胺、腐胺、尸胺、二亚乙基三胺、 三亚乙基三胺、或聚乙烯亚胺。18.如权利要求17所述的方法，其中所述去保护是在约110°C的温度在1，3-二氨基丙烷中进行。19.如权利要求15-18中任一项所述的方法，其另外包括，将式VI化合物或其盐还原为式VII化合物20.如权利要求19所述的方法，其中通过在醇溶剂中氢化进行还原。21.如权利要求20所述的方法，其中用氢化催化剂进行氢化，所述氢化催化剂包括碳载钯、碳载钼、拉尼镍、威尔金森氏催化剂、或氢氧化钯。22.如权利要求20或21所述的方法，其中所述醇溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、 丁醇、乙酸乙酯、甲苯、或茴香醚、或其混合物。23.如权利要求21所述的方法，其中所述氢化催化剂包括10%碳载钯，且所述醇溶剂包括甲醇。24.如权利要求19-23中任一项所述的方法，其另外包括，通过在约-10°C至约40°C的温度用在有机溶剂中的酸处理，将式VII化合物转化成对应的盐。25.如权利要求M所述的方法，其中所述酸是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、或硫酸。26.如权利要求M或25所述的方法，其中所述有机溶剂包括二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、1，4_ 二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、或茴香醚、 或其混合物。27.如权利要求M所述的方法，其中通过在约0°C至约22°C的温度用在二噁烷、甲醇、 乙醇、异丙醇、或甲基叔丁基醚、或其混合物中的HCl处理，将式VII化合物转化成式VIIa 的盐28.如权利要求19-27中任一项所述的方法，其另外包括，将式VII化合物或其盐转化成式IX化合物或其盐29.如权利要求观所述的方法，其中通过在合适的碱存在下在合适的溶剂中用式VIII的碳酸酯处理，将式VII化合物或其盐转化成式IX化合物或其盐30.如权利要求四所述的方法，其中所述碱是碳酸盐碱或三烷基胺，且所述溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、或二乙醚、或其混合物。31.如权利要求四所述的方法，其中在有碱(例如碳酸钾或氢氧化钠)存在下在二氯甲烷中用式VIII的碳酸酯处理式VIIa的盐32.如权利要求观-31中任一项所述的方法，其另外包括，偶联式IX化合物或其盐与式 X的盐33.如权利要求观-31中任一项所述的方法，其另外包括，偶联式IX化合物或其盐与式 Xa的酸或其盐34.如权利要求33所述的方法，其中所述偶联是在有偶联剂(例如EDC· HCl和HOBt 或正丙烷膦酸环酐)存在下在约-30°C至约20°C的温度在二氯甲烷中进行。35.如权利要求9-34中任一项所述的方法，其另外包括如下制备式II化合物通过在约-10°C至约40°C的温度在有碱存在下在合适的溶剂中，使(S)-2-苄基氮丙啶与化合物 R1-X反应，其中X是离去基团。36.如权利要求35所述的方法，其中队是_S(= 0)2NRaRb，其中Ra和Rb中的每一个独立地是(C1-C8)烷基；或Ra和Rb与它们连接的氮一起形成3或4元饱和环或5、6、或7元饱和或部分不饱和环，所述环含有1或2个杂原子。37.如权利要求35所述的方法，其中在溶剂中使(S)-2-苄基氮丙啶与化合物R1-X反应，所述溶剂包括四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、四氢吡喃、1，4-二噁烷、或1，2-二氯乙烷或其混合物；所述碱选自三烷基胺、碳酸钾、和碳酸氢钠及其混合物；且所述温度是约0°C 至约22"C。38.如权利要求35所述的方法，其中在约0°C至约22°C的温度在有二异丙基乙胺存在下在二氯甲烷中，使(S)-2-苄基氮丙啶与(CH3)2NS(O)2-Cl反应，以得到式IIa化合物39.如权利要求9-34中任一项所述的方法，其另外包括如下制备式II化合物通过在约0°C至约22°C的温度在合适的非质子溶剂中用合适的碱处理对应的式IV化合物或其40.如权利要求39所述的方法，其中所述碱选自金属氢化物、四甲基哌啶、烷醇盐、六甲基二硅基氨基盐、和碳酸盐碱、及其混合物。41.如权利要求39或40所述的方法，其中所述非质子溶剂选自四氢呋喃和二氯甲烷、 及其混合物。42.如权利要求39所述的方法，其中在约0°C至约22°C的温度在2-甲基四氢呋喃中用氢化钠处理式IVa化合物或其盐43.如权利要求39-42中任一项所述的方法，其另外包括如下制备式IV化合物或其盐 通过保护式III化合物或其盐，以得到式IV化合物44.如权利要求43所述的方法，其中通过在有碱存在下在选自二氯甲烷、四氢呋喃、和 2-甲基四氢呋喃、及其混合物的溶剂中，用式(CH3)2NS(O)2Cl的化合物进行处理，而保护式 III化合物。45.如权利要求44所述的方法，其中所述碱是三烷基胺或氢化物。46.如权利要求44所述的方法，其中通过在约0°C的温度在有二异丙本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·波尔尼阿杰克，S·费弗，R·于，A·卡伦，E·道蒂，D·德兰，K·肯特，周忠信，D·科尔都，L·伊斯顿，
申请(专利权)人：吉里德科学公司，
类型：发明
国别省市：