本发明专利技术涉及一种抗真菌药硝酸奥昔康唑的外用靶向微乳凝胶制剂，属于药物制剂领域。该制剂主要由硝酸奥昔康唑、表面活性剂、助表面活性剂、油相、凝胶基质、防腐剂、pH调节剂和蒸馏水组成。本发明专利技术制剂中硝酸奥昔康唑微乳的平均粒径在50nm以下，粒径分布PDI在0.2以下。本发明专利技术制剂利用微乳这一新型载体经皮给药，同市售硝酸奥昔康唑乳膏相比，经皮转运时滞短、起效快，渗透效率高，释药平稳，在表皮与真皮层中的“滞留比”高，于表皮层中的靶向性好，从而提高了药物的疗效，同时降低了毒副作用与不良反应。本发明专利技术硝酸奥昔康唑微乳的制剂形式不局限于凝胶剂，还可为贴剂、糊剂、喷雾剂、软膏剂、巴布剂、霜剂等外用制剂。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种抗真菌药的外用制剂，具体来说涉及一种咪唑类抗真菌药硝酸奥昔康唑的外用靶向微乳凝胶制剂，属于药物制剂领域。
技术介绍
硝酸奥昔康唑(Oxiconazole nitrate)为新一代咪唑类广谱抗真菌药，于1983年首次在瑞士上市应用于临床，随后其外用乳膏剂、洗剂在美国、英国、日本等多国上市。目前，临床上主要用于足癣、股癣，因红色毛发癣菌、须疮发癣菌或絮状表皮癣菌感染所致的体癣，因糠秕疹小芽孢菌所致的糠疹等浅部真菌疾病的治疗。硝酸奥昔康唑抑制真菌的生长与阻止麦角固醇的合成有关麦角固醇是真菌细胞膜的主要组成成分，对细胞膜的流动性、不对称性、完整性等都有重要影响；硝酸奥昔康唑通过抑制P_450dm而抑制麦角固醇的合成，导致真菌细胞膜结构和功能的破坏，从而发挥抗菌、杀菌作用。近年来，硝酸奥昔康唑以其高效、广谱的抗真菌活性得到广泛研究与应用。真菌病根据感染层面可分为浅表感染、皮下感染和全身感染，其中，浅表真菌感染在临床皮肤病中最为常见。浅表真菌感染又称浅部真菌病，是指由皮肤癣菌侵犯皮肤、毛发和趾甲，寄生或腐生于表皮角质、毛发和甲板的角蛋白组织所引起的一类疾病。浅部真菌病发病率高，且具有一定的传染性(既可自身传染，也可传染他人)，因此其流行颇广，遍布在世界各地区，在我国也是常见多发病。体癣、股癣、手足癣和糠疹等均为临床上常见的皮肤浅部真菌病，其感染及真菌富集部位主要集中于皮肤表皮层，而未侵入至真皮及皮下组织。因此，具有局部表皮层靶向的外用制剂对此类疾病的治疗有积极的意义，应用此类制剂进行浅部真菌病的治疗，经皮给药后药物可迅速、特定的到达患病部位发挥疗效，临床应用优势明显。经皮给药(Transdermal Delivery System, TDS)系统是指通过皮肤表面给药，以达到局部或全身治疗作用的一种给药途径。合适的经皮给药制剂，可控制药物经皮渗透的速度和程度，使其给药后能迅速、特定的递送至浅表感染部位发挥疗效，具有一定的靶向意义；同时，由于药物靶向富集于表皮层，从而使其较少或几乎不渗入真皮层，避免药物渗入真皮层后进一步通过毛细血管迅速吸收进入全身循环，降低了由全身吸收所引起的毒副作用与不良反应，提高了用药的安全、有效和临床顺应性。因此，此类经皮给药制剂对浅部真菌病的治疗具有极大的临床应用优势与前景。现有技术中，葛兰素威尔康公司开发的硝酸奥昔康唑乳膏为普通外用经皮给药制剂，由硝酸奥昔康唑与适宜的辅料组成，疗效显著，但也存在诸多的问题与不足1)药动学方面，患病皮肤表面涂敷该乳膏后，硝酸奥昔康唑主要分布于表皮层，但仍有较多的药物渗入至真皮层，不利于其集中靶向于真菌富集的皮肤表皮层发挥药效，同时，渗入真皮层中的药物可进一步通过毛细血管吸收迅速进入全身循环，从而产生由全身吸收所引起的不良反应；2)毒副作用方面，临床试验中采用该乳膏给药后，出现与药物相关的副作用较多，表现为瘙痒、烧灼感、刺激和过敏性皮炎、毛囊炎、红斑、丘疹、皴裂、软化、潮红、刺痛和节结等不良反应；3)稳定性方面，长期放置其存在乳膏变稠，不易涂敷，用手去感觉有粗糙感的不足。微乳(Microemulsion)是由水、油、表面活性剂和助表面活性剂按适当比例混合而自发形成的各向同性、透明、热力学稳定的胶体分散体系，近年来，微乳以其独特的应用优势在经皮给药系统中得到广泛的研究与应用。硝酸奥昔康唑溶解性差，全身吸收后毒副作用大，不良反应多，因此，以微乳作为其经皮给药的载体，必将具有良好的应用前景。
技术实现思路
为了解决现有技术存在的问题，本专利技术提供了一种硝酸奥昔康唑的微乳凝胶制剂，该制剂适于外用局部给药，具有稳定性好，皮肤刺激性小，渗透效率高，时滞短、起效快， 释药平稳的优点，最为突出的是其在皮肤各层结构中有一定的靶向性滞留的特点，渗入真皮层药物的量大大减少，使得药物进一步通过毛细血管吸收迅速进入全身循环的几率大大降低，从而减弱了由全身吸收药物所引起的不良反应，特别适用于体癣、股癣、手足癣和糠疹等临床上常见的皮肤浅部真菌病。本专利技术的主要目的是提供一种硝酸奥昔康唑的微乳凝胶制剂，所述制剂包括硝酸奥昔康唑微乳和空白凝胶，其中所述硝酸奥昔康唑微乳的重量份处方组成为硝酸奥昔康唑0. 30 3. 00%，表面活性剂8. 00 35. 0 %，助表面活性剂4. 00 25. 0 %，油相5. 00 10. 0 %，蒸馏水余量；所述空白凝胶的重量份处方组成为凝胶基质3. 00 8. 00%，防腐剂0. 50 2. 00%，pH调节剂4. 00 13. 0%，蒸馏水余量。优选地，所述制剂中硝酸奥昔康唑微乳和空白凝胶两部分的重量份比为4 1。优选地，所述硝酸奥昔康唑于所述制剂中硝酸奥昔康唑微乳部分的重量份组成为 0. 7 2. 15%，优选为 0. 7 1. 44%。优选地，所述表面活性剂为非离子表面活性剂。优选地，所述非离子表面活性剂选自聚氧乙烯型和多元醇型中的一种或多种。优选地，所述非离子表面活性剂选自聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇-8-辛酸/癸酸甘油酯、椰子油辛酸/癸酸甘油酯、司盘-20、司盘-40、司盘-60、司盘-80、吐温-20、吐温-40、吐温-60和吐温-80中的一种或多种。优选为聚氧乙烯蓖麻油、吐温-60或吐温-80。优选地，所述非离子表面活性剂于所述制剂中硝酸奥昔康唑微乳部分的重量份组成为12. 0 31. 3%，优选16 30%，更优选为18. 8%。优选地，所述助表面活性剂为乙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、异丙醇、正丁醇、聚乙二醇400和二乙二醇单乙醚中的一种或多种；优选丙二醇或聚乙二醇400。所述油相为油酸、油酸乙酯、亚油酸乙酯、花生油、豆油、蓖麻油、亚麻油、橄榄油、 椰子油、辛酸/癸酸甘油三酯、月桂酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯和甘油单辛酸酯中的一种或多种。优选辛酸/癸酸甘油三酯(GTCC)和蓖麻油中的一种或多种。5优选地，所述助表面活性剂于所述制剂中硝酸奥昔康唑微乳部分的重量份组成为 6. 25 20. 0%，优选为8. 0 18. 8%，优选为12%。优选地，所述油相于所述制剂中硝酸奥昔康唑微乳部分的重量份组成为6. 00 6. 50%，优选为 6. 25%。优选地，所述凝胶基质为卡波姆、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟乙基纤维素中的一种或多种；所述防腐剂为山梨酸、山梨酸钾、苯甲醇、苯甲酸、三氯叔丁醇、苯甲酸钠、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯和苯扎溴铵中的一种或多种，优选苯甲酸。优选地，所述凝胶基质于所述制剂中空白凝胶部分的重量份组成为4.00 6. 00%，优选为4. 5 5%。优选地，所述防腐剂于所述制剂中空白凝胶部分的重量份组成为1. 00 1. 50%。优选地，所述制剂中硝酸奥昔康唑微乳的平均粒径在50nm以下，粒径分布PDI在 0. 2以下。优选地，所述硝酸奥昔康唑微乳凝胶渗透于表皮和真皮内的效率在60%以上。优选地，所述硝酸奥昔康唑微乳凝胶，药物在表皮和真皮层中的滞留比在5. 00以上。上述硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂，经皮给药后2小时即可达到有效治疗浓度，时滞短、起效快；12小时内在体浓度经时变化小，释药浓度平稳。优选地，所述制剂形式为贴剂、糊剂、本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
2011.01.28 CN 201110030699.21.一种硝酸奥昔康唑的微乳凝胶制剂，其特征在于，所述制剂包括硝酸奥昔康唑微乳和空白凝胶，其中所述硝酸奥昔康唑微乳的重量份处方组成为硝酸奥昔康唑0. 30 3. 00%，表面活性剂8. 00 35. 0%，助表面活性剂4. 00 25. 0%，油相5. 00 10. 0%，蒸馏水余量；所述空白凝胶的重量份处方组成为凝胶基质3. 00 8. 00%，防腐剂0. 50 2. 00%， PH调节剂4. 00 13.0%，蒸馏水余量。2.根据权利要求1所述硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂，其特征在于，所述制剂中硝酸奥昔康唑微乳和空白凝胶两部分的重量份比为4 1。3.根据权利要求1或2所述硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂，其特征在于，所述表面活性剂为非离子表面活性剂。4.根据权利要求3所述硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂，其特征在于，所述非离子表面活性剂选自聚氧乙烯型和多元醇型中的一种或多种。5.根据权利要求3或4所述硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂，其特征在于，所述非离子表面活性剂选自聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇-8-辛酸 /癸酸甘油酯、椰子油辛酸/癸酸甘油酯、司盘-20、司盘-40、司盘-60、司盘-80、吐温-20、 吐温-40、吐温-60和吐温-80中的一种或多种。6.根据权利要求3所述硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂，其特征在于，所述非离子表面活性剂于所述制剂中硝酸奥昔康唑微乳部分的重量份组成为12. 0 31. 3%。7.根据权利要求1或2所述硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂，其特征在于，所述助表面活性剂为乙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、异丙醇、正丁醇、聚乙二醇400和二乙二醇单乙醚中的一种或多种；所述油相为油酸、油酸乙酯、亚油酸乙酯、花生油、豆油、蓖麻油、亚麻油、橄榄油、椰子油、辛酸/癸酸甘油三酯、月桂酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯和甘油单辛酸酯中的一种或多种。8.根据权利要求1所述硝酸奥昔康唑微乳制剂，其特征在于，所述助表面活性剂于所述制剂中硝酸奥...
【专利技术属性】
技术研发人员：谭剑平，常坦然，蒋立新，周志文，
申请(专利权)人：舒泰神北京生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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