【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】人源化抗CD19抗体制剂序列表本申请包含已通过EFS-Web提交的并且在此通过引用整体并入本文的序列表。于 2010年3月5日创建的所述ASCII拷贝被命名为00058000. txt，并且大小为79，932字节。1.优先权资料本申请要求于2009年3月6日提交的美国专利申请No. 61/158，153的优先权，其通过引用整体并入本文。2.序言本专利技术涉及特异性结合人CD 19抗原并且可介导下述中的一种或多种的人、人源化或嵌合的抗体的液体制剂补体依赖性细胞介导的细胞毒作用(CDC)、抗原依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)和程序性细胞死亡(凋亡)。所述制剂表现出稳定性、低至不可检测水平的抗体片段化、低至不可检测水平的聚集以及抗体生物学活性损失很少至不损失，即使经长时间储存。本专利技术还涉及利用包含结合人CD 19抗原的治疗性人、人源化或嵌合的抗CD 19 抗体的液体制剂治疗人受治疗者的B细胞病症或疾病(包括B细胞恶性肿瘤)的方法。本专利技术涉及利用包含结合人CD 19抗原的治疗性人、人源化或嵌合的抗CD 19抗体的液体制剂治疗和预防自身免疫性疾病，以及治疗和预防人移植物接受者的移植物抗宿主病(GVHD)、 移植排斥和移植后淋巴增殖性病症的方法。3.背景B细胞在其分化和增殖期间表达各种细胞表面分子。例子包括⑶W、⑶19、⑶20、 CD21、CD22、CD23、CD24、CD37、CD53、CD72、CD74、CD75、CD77、CD79a、CD79b、CD80、CD81、 ⑶82、⑶83、⑶84、⑶85和⑶86白细胞表面标记物。这些标记物通常被认为是治疗B...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.03.06 US 61/158,1531.一种无菌、稳定含水制剂，其包含嵌合、人源化或人抗CD 19抗体。2.权利要求1的制剂，其中所述抗体未曾经受冻干。3.权利要求1的制剂，其中所述抗体来自选自IgA、IgE、IgM、IgD、IgY和IgG的免疫球蛋白类型。4.权利要求1的制剂，其中所述抗体是IgGl、IgG2、IgG3或IgG4人同种型。5.权利要求1的制剂，其中所述抗体包含具有N-糖苷-连接的复合糖链的Fc区，其中岩藻糖不结合于所述糖链还原端中的N-乙酰氨基葡萄糖。6.权利要求1-5任一项的制剂，其中所述抗体包括包含SEQIDNO :104的序列的重链可变区。7.权利要求1-5任一项的制剂，其中所述抗体包括包含SEQIDN0:111的序列的轻链的可变区。8.权利要求1-5任一项的制剂，其中所述抗体包括包含SEQIDNO :104的序列的重链可变区和包含SEQ ID NO :111的序列的轻链可变区。9.权利要求1-5任一项的制剂，其中所述抗体包括包含SEQIDNO :104的序列的重链可变区、包含SEQ ID NO :111的序列的轻链可变区和具有N-糖苷-连接的复合糖链的Fc 区，其中岩藻糖不结合于所述糖链还原端中的N-乙酰氨基葡萄糖。10.权利要求1-9任一项的制剂，其中所述抗体的浓度为至少约5mg/ml、至少约IOmg/ ml、至少约15mg/ml、至少约20mg/ml、至少约50mg/ml、至少约100mg/ml、至少约120mg/ml、 至少约150mg/ml、至少约160mg/ml、至少约180mg/ml、至少约200mg/ml、至少约250mg/ml 或至少约300mg/ml。11.权利要求1-9任一项的制剂，其中所述抗体的浓度为至少约5mg/ml。12.权利要求1-9任一项的制剂，其中所述抗体的浓度为至少约10mg/ml。13.权利要求1-9任一项的制剂，其中所述抗体的浓度为至少约15mg/ml。14.权利要求1-9任一项的制剂，其中所述抗体的浓度为至少约50mg/ml。15.权利要求1-9任一项的制剂，其中所述抗体的浓度为至少约100mg/ml。16.权利要求1-9任一项的制剂，其中所述抗体的浓度为约5mg/ml至约100mg/ml。17.权利要求1-9任一项的制剂，其中所述抗体的浓度为约5mg/ml至约25mg/ml。18.权利要求1-17任一项的制剂，其中所述制剂还包含至少约一种缓冲组分。19.权利要求1-18任一项的制剂，其中所述制剂还包含至少约一种赋形剂。20.权利要求18或19的制剂，其中所述缓冲组分选自组氨酸、柠檬酸盐、磷酸盐、甘氨酸和乙酸盐。21.权利要求18或19的制剂，其中所述缓冲组分是组氨酸。22.权利要求21的制剂，其中所述组氨酸为约InM至约200nM的浓度。23.权利要求21的制剂，其中所述组氨酸为约InM至约50nM的浓度。24.权利要求21的制剂，其中所述组氨酸为约5nM至约20nM的浓度。25.权利要求21的制剂，其中所述组氨酸为约ΙΟηΜ、约15nM或约20nM的浓度。26.权利要求19的制剂，其中所述赋形剂为糖类。27.权利要求沈的制剂，其中所述糖类为二糖。28.权利要求27的制剂，其中所述二糖为海藻糖或蔗糖。29.权利要求27的制剂，其中所述二糖为海藻糖。30.权利要求四的制剂，其中所述海藻糖为约至约40%的浓度。31.权利要求四的制剂，其中所述海藻糖为约2%至约20%的浓度。32.权利要求四的制剂，其中所述海藻糖为约2%至约10%的浓度。33.权利要求四的制剂，其中所述海藻糖为约2%、约4%或约8%的浓度。34.权利要求19的制剂，其中所述赋形剂为盐。35.权利要求34的制剂，其中所述盐为氯化钠。36.权利要求35的制剂，其中所述氯化钠为约50mM至约200mM的浓度。37.权利要求35的制剂，其中所述氯化钠为约70mM、约75mM、约80mM、约100mM、约 120mM或约150mM的浓度。38.权利要求19的制剂，其中所述赋形剂为表面活性剂。39.权利要求38的制剂，其中所述表面活性剂为聚山梨醇酯。40.权利要求39的制剂，其中所述聚山梨醇酯为聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。41.权利要求39的制剂，其中所述聚山梨醇酯为聚山梨醇酯80。42.权利要求41的制剂，其中所述聚山梨醇酯80为约0.001%至约2%的浓度。43.权利要求41的制剂，其中所述聚山梨醇酯80为约0.01%、约0. 02%、约0. 04%或约0. 08%的浓度。44.权利要求1-43任一项的制剂，其中所述制剂具有约5.5至约6. 5的pH。45.权利要求1-43任一项的制剂，其中所述制剂具有约6.0的pH。46.权利要求1-45任一项的制剂，其中所述制剂是等渗的。47.权利要求1-46任一项的制剂，其中所述制剂经在40°C储存至少约4周后是稳定的。48.权利要求1-46任一项的制剂，其中所述制剂经在5°C储存至少约3个月后是稳定的。49.权利要求1-46任一项的制剂，其中所述制剂经在5°C储存至少约12个月后是稳定的。50.权利要求1-46任一项的制剂，其中所述抗体在所述制剂在40°C储存至少约4周的期间损失至多20%的其⑶19结合活性。51.权利要求1-46任一项的制剂，其中所述抗体在所述制剂在5°C储存至少约3个月的期间损失至多20%的其⑶19结合活性。52.权利要求1-46任一项的制剂，其中所述抗体在所述制剂在5°C储存至少约12个月的期间损失至多20%的其⑶19结合活性。53.权利要求1-46任一项的制剂，其中所述抗体在所述制剂在40°C储存至少约4周的期间损失至多10%的其⑶19结合活性。54.权利要求1-46任一项的制剂，其中所述抗体在所述制剂在5°C储存至少约3个月的期间损失至多10%的其⑶19结合活性。55.权利要求1-46任一项的制剂，其中所述抗体在所述制剂在5°C储存至少约12个月的期间损失至多10%的其⑶19结合活性。56.权利要求1-46任一项的制剂，其中所述抗体在所述制剂在40°C储存至少约4周的期间损失至多5%的其⑶19结合活性。57.权利要求1-46任一项的制剂，其中所述抗体在所述制剂在5°C储存至少约3个月的期间损失至多5%的其⑶19结合活性。58.权利要求1-46任一项的制剂，其中所述抗体在所述制剂在5°C储存至少约12个月的期间损失至多5%的其⑶19结合活性。59.权利要求1-46任一项的制剂，其中所述抗体对聚集或片段化敏感。60.权利要求1-46任一项的制剂，其中经在约40°C储存至少约4周后，通过HPSEC确定少于约2%的所述抗体形成聚集体。61.权利要求1-46任一项的制剂，其中经在约5°C储存至少约3个月后，通过HPSEC确定少于约2%的所述抗体形成聚集体。62.权利要求1-46任一项的制剂，其中经在约5°C储存至少约12个月后，通过HPSEC 确定少于约2%的所述抗体形成聚集体。63.权利要求1-46任一项的制剂，其中经在约40°C储存至少约4周后，通过SEC确定少于约5%的所述抗体被片段化。64.权利要求1-46任一项的制剂，其中经在约5°C储存至少约3个月后，通过SEC确定少于约5%的所述抗体被片段化。65.权利要求1-46任一项的制剂，其中经在约5°C储存至少约12个月后，通过SEC确定少于约5%的所述抗体被片段化。66.权利要求1-65任一项的制剂，其中所述制剂是注射制剂。67.权利要求66的制剂，其中所述制剂适用于静脉内、皮下或肌内施用。68.权利要求67的制剂，其中所述制剂适用于皮下施用，且所述抗体或抗体片段浓度是约 5mg/ml 至约 60mg/ml。69.权利要求67的制剂，其中所述制剂适用于皮下施用，且所述抗体或抗体片段浓度是约 5mg/ml 至约 250mg/ml。70.权利要求1-65任一项的制剂，其中所述制剂适用于适于气溶胶施用。71.一种适用于向人胃肠外施用的药物单元剂型，其包含在适当容器中的权利要求 1-65任一项所述的抗体制剂。72.权利要求71的药物单元剂型，其中所述抗体制剂被静脉内、皮下或肌内施用。73.一种适用于向人气溶胶施用的药物单元剂型，其包含在适当容器中的权利要求 1-65任一项所述的抗体制剂。74.权利要求73的药物单元剂型，其中所述抗体制剂被鼻内施用。75.—种密封容器，其包含权利要求1-74任一项所述的制剂。76.—种药盒，其包含权利要求1-74任一项所述的制剂。77.一种治疗人的B细胞疾病或病症的方法，所述方法包括向需要其的人施用治疗有效量的权利要求1-74任一项所述的制剂。78.权利要求77的方法，其中所述B细胞疾病或病症选自B细胞恶性肿瘤、自身免疫性疾病、自身免疫性病症、人移植患者的体液排斥、移植物对宿主疾病(GVHD)和人移植物接受者的移植后淋巴增殖性病症。79.权利要求77的方法，其中所述B细胞疾病或病症是B细胞恶性肿瘤。80.权利要求77的方法，其中所述B细胞疾病或病症是硬皮病。81.—种消耗人患者中的表达CD 19的B细胞的方法，包括向需要其的人施用治疗有效量的权利要求1-74任一项所述的制剂。82.权利要求81的方法，其中所述消耗持续的时间段选自至少1周、至少2周、至少 3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少8周、至少3个月、至少4个月、至少5 个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月和至少 12个月。83.权利要求81的方法，其中所述消耗使B细胞水平下降至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约95% 或约100%。84.权利要求81的方法，其中所述表达⑶19的B细胞是循环B细胞、血液B细胞、脾 B细胞、边缘区B细胞、滤泡B细胞、腹膜B细胞、骨髓B细胞或癌干细胞。85.一种无菌、稳定含水制剂，其包含嵌合、人源化或人抗⑶19抗体，且还包含组氨酸、氯化钠和海藻糖，其中所述抗体包括包含SEQID NO 104的序列的重链可变区、包含SEQ ID NO=Ill的序列的轻链可变区和具有N-糖苷-连接的复合糖链的Fc区，其中岩藻糖不结合于所述糖链还原端中的N-乙酰氨基葡萄糖。86.权利要求85的方法，其中所述制剂包含约5mg/ml至约50mg/ml的所述抗⑶19抗体、约ImM至约50mM组氨酸和约至约10%海藻糖，且其中所述制剂的pH为约5至约7。87.权利要求85的方法，其中所述制剂包含约5mg/ml至约20mg/ml的所述抗⑶19抗体、约5mM至约20mM组氨酸和约2%至约8%海藻糖，且其中所述制剂的pH为约5. 5至约 6. 5o88.权利要求85的方法，其中所述制剂包含约10mg/ml的所述抗⑶19抗体、约IOmM 组氨酸和约4%海藻糖，且其中所述制剂的pH为约6。89.权利要求85-88任一项的制剂，其中所述制剂是等渗的。90.权利要求85-88任一项的制剂，其中所述制剂经在40°C储存至少约4周后是稳定的。91.权利要求85-88任一项的制剂，其中所述制剂经在5°C储存至少约3个月后是稳定的。92.权利要求85-88任一项的制剂，其中所述制剂经在5°C储存至少约12个月后是稳定的。93.权利要求85-88任一项的制剂，其中所述抗体在所述制剂在40°C储存至少约4周的期间损失至多20%的其⑶19结合活性。94.权利要求85-88任一项的制剂，其中所述抗体在所述制剂在5°C储存至少约3个月的期间损失至多20%的其⑶19结合活性。95.权利要求85-88任一项的制剂，其中所述抗体在所述制剂在5°C储存至少约12个月的期间损失至多20%的其⑶19结合活性。96.权利要求85-88任一项的制剂，其中所述抗体在所述制剂在40°C储存至少约4周的期间损失至多10%的其⑶19结合活性。97.权利要求85-88任一项的制剂，其中所述抗体在所述制剂在5°C储存至少约3个月的期间损失至多10%的其⑶19结合活性。98.权利要求85-88任一项的制剂，其中所述抗体在所述制剂在5°C储存至少约12个月的期间损失至多10%的其⑶19结合活性。99.权利要求85-88任一项的制剂，其中所述抗体在所述制剂在40°C储存至少约4周的期间损失至多5%的其⑶19结合活性。100.权利要求85-88任一项的制剂，其中所述抗体在所述制剂在5°C储存至少约3个月的期间损失至多5%的其⑶19结合活性。101.权利要求85-88任一项的制剂，其中所述抗体在所述制剂在5°C储存至少约12个月的期间损失至多5%的其⑶19结合活性。102.权利要求85-88任一项的制剂，其中所述抗体对聚集或片段化敏感。103.权利要求85-88任一项的制剂，其中经在约40°C储存至少约4周后，通过HPSEC 确定少于约2%的所述抗体形成聚集体。104.权利要求85-88任一项的制剂，其中经在约5°C储存至少约3个月后，通过HPSEC 确定少于约2%的所述抗体形成聚集体。105.权利要求85-88任一项的制剂，其中经在约5°C储存至少约12个月后，通过HPSEC 确定少于约2%的所述抗体形成聚集体。106.权利要求85-88任一项的制剂，其中经在约40°C储存至少约4周后，通过SEC确定少于约5%的所述抗体被片段化。107.权利要求85-88任一项的制剂，其中经在约5°C储存至少约3个月后，通过SEC确定少于约5%的所述抗体被片段化。108.权利要求85-88任一项的制剂，其中经在约5°C储存至少约12个月后，通过SEC 确定少于约5%的所述抗体被片段化。109.权利要求85-88任一项的制剂，其中所述制剂经在约5°C储存至少约3个月后，通过肉眼检查确定是澄清的和无色的。110.权利要求85-88任一项的制剂，其中所述制剂经在约5°C储存至少约12个月后， 通过肉眼检查确定是澄清的和无色的。111.权利要求85-110任一项的制剂，其中所述制剂是注射制剂。112.权利要求111的制剂，其中所述制剂适用于静脉内、皮下或肌内施用。113.权利要求112的制剂，其中所述制剂适用于静脉内施用。114.权利要求112的制剂，其中所述制剂适用于皮下施用。115.权利要求85-110任一项的制剂，其中所述制剂适用于气溶胶施用。116.一种用于制备根据权利要求85-110任一项的制剂的方法，其包括将抗-人CD 19抗体溶液浓缩至约5mg/ml至约50mg/ml ；和用包含组氨酸的溶液渗滤所述浓缩的抗体。117.权利要求116的方法，其还包括将所述浓缩的抗体溶液与包含至少约一种赋形剂的至少约一种溶液混合。118.—种适用于向人胃肠外施用的药物单元剂型，其包含在适当容器中的权利要求 85-115任一项所述的抗体制剂。119.权利要求118的药物单元剂型，其中所述抗体制剂被静脉内、皮下或肌内施用。120.一种适用于向人气溶胶施用的药物单元剂型，其包含在适当容器中的权利...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·莎玛，A·莎赫，
申请(专利权)人：医学免疫有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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