抑制JAK途径的组合物和方法技术

本发明专利技术公开了式I的化合物、包含其的组合物以及使用这些化合物和组合物治疗其中调节JAK途径或抑制JAK激酶(特别是JAK2和JAK3)有治疗作用的病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及化合物和使用其调节JAK途径、抑制一种或多种JAK激酶以及治疗其中调节JAK途径或抑制JAK激酶(特别是JAK3)有治疗作用的病症的方法。
技术介绍
JAnus激酶(或JAK)为一族细胞质蛋白酪氨酸激酶，包括JAK1、JAK2、JAK3和 Κ2。每种JAK激酶对某些细胞因子的受体具有选择性，但多种JAK激酶可受特定细胞因子或信号传导途径的影响。研究认为，JAK3与各细胞因子受体的公共Y链(Yc)相关。具体而言，JAK3选择性结合IL-2、IL-4、IL_7、IL_9、IL-15和IL-21的受体并且是这些细胞因子信号传导途径的一部分。激酶JAKl尤其与细胞因子IL-2、IL-4、IL_7、IL-9和IL-21 的受体相互作用，而从1(2尤其与11^-9和1顺-(1的受体相互作用。某些细胞因子与其受体结合时(例如，IL-2、IL-4、IL-7、IL_9、IL-15和IL-21)发生受体寡聚化，导致相关JAK激酶的胞质尾区靠近并促进JAK激酶上的酪氨酸残基反式磷酸化。这种反式磷酸化导致JAK 激酶被激活。磷酸化的JAK激酶结合多种信号转导子及转录活化子(STAT)蛋白。这些STAT 蛋白是由酪氨酸残基的磷酸化激活的DNA结合蛋白，其起到信号传导分子和转录因子的作用，并最终结合到存在于细胞因子应答基因的启动子中的特定DNA序列(Leonard等， (2000), J. Al lergy Clin. Immunol. 105 :877-888)。JAK/STAT 的信号传导参与介导许多异常免疫应答，如变态反应、哮喘、诸如移植(同种异体移植)排斥之类的自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、肌萎缩侧索硬化和多发性硬化以及实体恶性肿瘤和血液恶性肿瘤(如白血病和淋巴瘤)。关于JAK/STAT途径的药物干预的综述，参见Frank, (1999)，Mol. Med. 5 :432 456 和 Seidel 等，(2000)，Oncogene 19 2645-26560特别地，JAK3参与多种生物过程。例如，经证实由IL-4和IL_9诱导的鼠肥大细胞的增殖和存活取决于JAK3-和γ链-信号传导(Suzuki等，(2000), Blood 96 :2172-2180)。 因在IgE受体介导的肥大细胞脱粒反应中发挥关键作用(Malaviya等，(1999)，Biochem. Biophys. Res. Commun. 257 =807-813)，已证实抑制JAK3激酶可防止I型超敏反应，包括过敏性反应(Malaviya 等，(1999)，J. Biol. Chem. 274 =27028-27038)。还已证实 JAK3 抑制可导致对同种异体移植排斥的免疫抑制(Kirken，(2001), Transpl. Proc. 33 :3268-3270)。激酶 (特别是JAK3激酶)还与以下疾病的早期和晚期阶段所涉及的机制有关类风湿性关节炎 (Muller-Ladner 等，(2000)，J. Immunol. 164 :3894-3901)；家族性肌萎缩侧索硬化(Trieu53等，(2000), Biochem Biophys. Res. Commun. 267 :22-25)；白血病(Sudbeck 等，(1999), Clin. Cancer Res. 5 :1569-1582)；蕈样肉芽肿病，一种形式的T细胞淋巴瘤(Nielsen等， (1997)，Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94 :6764-6769)；和异常细胞生长(Yu 等，(1997)， J. Immunol. 159 :5206-5210 ；Catlett-Falcone 等，(1999)，Immunity 10 :105-115)。JAK激酶(包括JAD)在患有急性成淋巴细胞性白血病(最常见的儿童癌症形式)的儿童的原代白血病细胞中被大量地表达，并且研究已将某些细胞中的STAT激活与调节细胞凋亡的信号相关联(Demoulin 等，(1996)，Mol. Cell. Biol. 16 :4710-6 Jurlander 等，(1997)，Blood. 89 :4146-52 ；Kaneko 等，(1997)，Clin. Exp. Immun. 109 :185-193 ；和 Nakamura等，(1996)，J. Biol. Chem. 271 19483-8)。还已知其对于淋巴细胞的分化、功能和存活是重要的。特别是，JAK3在淋巴细胞、巨噬细胞和肥大细胞的功能中具有至关重要的作用。鉴于JAK激酶(特别是JAK3)的重要性，调节JAK途径的化合物(包括对JAK3 具有选择性的化合物)可适用于治疗涉及淋巴细胞、巨噬细胞或肥大细胞功能的疾病或病症(Kudlacz 等，(2004) Am. J. Transplant 4 :51-57 ；Changelian (2003) Science 302 875-878)。对于一些病症，认为靶向JAK途径或调节JAK激酶(特别是JAD)是具有治疗作用的，这些病症包括白血病、淋巴瘤、移植排斥(例如，胰岛移植排斥)、骨髓移植应用(例如，移植物抗宿主病)、自身免疫性疾病(例如，糖尿病)和炎症(例如，哮喘、变态反应)。 下文将更详细地讨论可受益于抑制JAK3的病症。从认为受益于涉及调节JAK途径的治疗的诸多病症来看，即刻显而易见的是，调节JAK途径的新化合物以及使用这些化合物的方法应该可以为各类患者提供相当的治疗有益效果。本文所提供的是新型2，4_嘧啶二胺化合物，用于治疗其中靶向JAK途径或抑制 JAK激酶(特别是JAK3)有治疗作用的病症。
技术实现思路
在一个实施方案中，本专利技术涉及化合物、前药以及使用这些化合物及其前药治疗其中调节JAK途径或抑制JAK激酶(特别是JAK2、JAK3或这两者)有治疗作用的病症的方法。本文所公开的一个实施方案包括式I化合物、其盐或包含该化合物的药物组合物权利要求1.-种式I的化合物2.根据权利要求1所述的化合物，其根据式IA 3.根据权利要求2所述的化合物，其中X和Y中的一者为0，而另一着为NR1。4.根据权利要求3所述的化合物，其根据式IAl5.根据权利要求4所述的化合物，其中R5为F或CH3。6.根据权利要求5所述的化合物，其中每个R2a、R2b和铲每次出现时独立地为Cp6烷基、-0Ra、-OCF3、-SRa、-N (Rc)2,卤代基、-0Q12F、-OCF2H, -CF3、-CN、-S (0) 2N (Rc) 2、-S (0) 2Ra、-C ( 0) Ra、-CO2Ra, -C (0) N (Rc)2, - (C (Ra) 2) m-Rb、-N (Ra) -S (0) 2Ra 或- nRa。7.根据权利要求2-6中任一项所述的化合物，其中R2a、R2b和铲每个独立地为Cp6烷基、-0R\ -OCF3> 卤代基、-CF3 或-CN。8.根据权利要求2-6中任一项所述的化合物，其中R2a为CH3为卤代基；且R2c为CH3。9.根据权利要求2-6中任一项所述的化合物，其中R2a为CH3；R2b为CH3 ；且铲为卤代基。10.根据权利要求2-6中任一本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种式Ｉ的化合物：或其盐，其中：Ｘ和Ｙ每个独立地为Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２或ＮＲ１；每个Ｒ１每次出现时独立地为Ｈ、任选取代的Ｃ１－６烷基、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６烷基、ＣＯ２－Ｃ１－６烷基或Ｒ５０；每个Ｒ５０为－Ｃ（Ｒ９）２－Ａ－Ｒ１０，其中Ａ为Ｏ或Ｓ；每个Ｒ９每次出现时独立地为Ｈ、任选取代的Ｃ１－６烷基、任选取代的Ｃ６－１０芳基或任选取代的Ｃ７－１６芳烷基；或作为另外的选择，两个Ｒ９与其连接的碳合起来形成任选取代的Ｃ３－８环烷基或任选取代的３－８元杂脂环基；Ｒ１０为Ｒａ或－Ｐ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－ＣＯ２Ｒａ或－Ｃ（Ｏ）Ｒａ。ｂ取代；Ｚ１和Ｚ２每个独立地为ＣＨ、ＣＲ２或Ｎ；Ｒ３为Ｈ、任选取代的Ｃ１－６烷基或Ｒ５０；Ｒ４为Ｈ、任选取代的Ｃ１－６烷基或Ｒ５０；且Ｒ５为卤代基、－ＣＮ、任选取代的Ｃ１－６烷基、炔基、羟基、任选取代的Ｃ１－６烷氧基、硝基、－Ｎ（Ｒａ）２、６－１６元杂芳烷基；ｐ为０、１、２、３或４；每个ｍ为１、２或３；每个ｎ为０、１、２或３；两个Ｒ２基团与其连接的一个或多个原子合在一起形成４－１０元部分或完全饱和的单环或双环，所述单环或双环任选含一个或多个杂原子且任选被一个或多个Ｒａ和／或Ｒ任选含一个或多个杂原子且任选被一个或多个Ｒａ取代；每个Ｒｅ每次出现时独立地为Ｃ１－６烷基、Ｃ３－８环烷基、Ｃ４－１１环烷基烷基、Ｃ６－１０芳基、Ｃ７－１６芳烷基、２－６元杂烷基、３－１０元杂脂环基、４－１１元杂脂环基烷基、５－１５元杂芳基或）Ｃ（Ｏ）］ｎＯＲａ、－［Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）］ｎＮ（Ｒａ）２、－［Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）］ｎＮ（Ｒａ）２或－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６卤代烷基；两个Ｒｄ与其连接的一个或多个原子合在一起形成３－１０元部分或完全饱和的单环或双环，所述单环或双环－Ｃ１－６卤代烷基、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－６卤代烷基、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｏ（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－ＯＲａ、－Ｓ（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ１－６卤代烷基、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）２、－Ｎ（Ｒａ）－（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－ＯＲａ、－［Ｎ（Ｒａａ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（ＮＯＨ）Ｒａ、－Ｃ（ＮＯＨ）Ｎ（Ｒａ）２、－ＯＣＯ２Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－ＯＣ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、－［Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）］ｎＲａ、－（Ｃ（Ｒａ）２）ｎ－ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ２）Ｒａ、－ＳＯ３Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、－ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、　－ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、－ＯＳＯ３Ｒａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－ＣＯ２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（ＮＲ０元杂脂环基或５－１０元杂芳基；每个Ｒｄ为＝Ｏ、－ＯＲａ、卤代Ｃ１－３烷氧基、Ｃ１－６烷基、＝Ｓ、－ＳＲａ、＝ＮＲａ、＝ＮＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、卤代基、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＮＣ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｎ２、－Ｎ３、－Ｓ（Ｒｃ）２或－［Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）］ｎ－Ｎ（Ｒｃ）２；每个Ｒｃ每次出现时独立地为Ｒａ，或作为另外的选择，两个Ｒｃ与其键合的氮原子合起来形成任选包含一个或多个相同或不同的附加杂原子且任选被一个或多个相同或不同的Ｒａ和／或Ｒｄ基团取代的３至１）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、－ＯＣ（ＮＨ）－Ｎ（Ｒｃ）２、－ＯＣ（ＮＲａ）－Ｎ（Ｒｃ）２、－Ｎ（Ｒａ）－Ｓ（Ｏ）２Ｈ、－［Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）］ｎＲａ、－［Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）］ｎＯＲａ、－［Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）］ｎＮ（（Ｒｃ）２、－ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、－ＯＳＯ３Ｒａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－ＣＯ２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、－Ｃ（ＮＲａ）－Ｎ（Ｒｃ）２、－Ｃ（ＮＯＨ）－Ｒａ、－Ｃ（ＮＯＨ）－Ｎ（Ｒｃ）２、－ＯＣ（Ｏ－３烷氧基、＝Ｓ、－ＳＲａ、＝ＮＲａ、＝ＮＯＲａ、－Ｎ（Ｒｃ）２、卤代基、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＮＣ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｎ２、－Ｎ３、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－ＳＯ３Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ、Ｃ４－１１环烷基烷基、Ｃ６－１０芳基、Ｃ７－１６芳烷基、２－６元杂烷基、３－１０元杂脂环基、４－１１元杂脂环基烷基、５－１５元杂芳基或６－１６元杂芳烷基；每个Ｒｂ每次出现时独立地为＝Ｏ、－ＯＲａ、－Ｏ－（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－ＯＲａ、卤代Ｃ１）－（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－Ｒｂ、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）２或－Ｎ（Ｒａ）－（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－Ｒｂ；每个Ｒａ每次出现时独立地为Ｈ、氘、Ｃ１－６烷基、Ｃ３－８环烷基）－（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－Ｒｂ、－Ｏ－（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－Ｒｂ、－Ｎ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：李慧，T·J·赫克罗特，陈燕，D·J·麦克默特里，V·泰勒，R·辛格，丁平羽，S·托塔，R·严，
申请(专利权)人：里格尔药品股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US