ＲＡＦ抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术提供咪唑并唑和咪唑并噻唑化合物以及它们的合成。本发明专利技术的化合物能够抑制ＲＡＦ激酶（例如Ｂ－ＲＡＦＶ６００Ｅ）的活性。所述化合物对细胞增殖性病症（例如癌症）的治疗有用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术总体涉及药物化合物与组合物，并且更具体地，本专利技术涉及RAF的抑制剂及其用途。
技术介绍
人体中有三种RAF 同工型A-RAF、B-RAF 和 C-RAF(Marais 和 Marshall. Cancer Surv. 27 :101-125(1996))。这些丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶是膜结合小G蛋白RAS的保守信号通道下游的组分，膜结合小G蛋白RAS由生长因子、激素和细胞因子激活(Robinson和 Cobb, Curr. Opin. Cell Biol. 9 180-186 (1997))。RAS 刺激 RAF 激活，其然后导致 MEK 激酶以及随后的ERK激酶的激活。取决于细胞背景，该通道介导主要通过转录、代谢和细胞骨架重排调节的多种生物学功能，例如细胞生长、存活以及分化。RAS-RAF信号通道长期以来已知与人癌症相关联，因为ras基因中的致癌突变发生在所有人癌症的至少15%中(Davies，H.等，Nature417 :949_卯4 Q002))，并且下游激酶 ERK在30%的癌症中被超活化(Allen等，Semin. Oncol. 30 :105-116 (2003))。然而，十多年来，RAF蛋白仅因为它们的位置在RAS下游，而一直被认为在癌症中是重要的。当在人癌症中高频率地发现B-RAF的激活突变时，该观点被根本性地改变，所述发现暗示B-RAF为恶性肿瘤的关键启动因子和促进因子(Davies, H.等，Nature 417 =949-954(2002)) B-RAF原癌基因中的激活突变引起70%的黑色素瘤，50%的乳头状甲状腺癌和 10% 的结肠癌(Tuveson，等，Cancer Cell 4 :95-98(2003)；以及 Xing，Endocrine-Related Cancer :12 :245-262(2005)).这些突变的大致90%以单核苷酸取代发生，其将B-RAF的激酶结构域中氨基酸600处的缬氨酸转化为谷氨酸(V600E)。该突变增加了 B-RAF的基础激酶活性，导致MEK和ERK蛋白的激活，其最终导致不受控制的肿瘤细胞生长。显著地，B-RAF 和RAS突变通常在相同的肿瘤类型中互相排斥，表明这些基因在相同的致癌信号通道上， 以及RAS起激活这些肿瘤中B-RAF的作用。最近的研究已发现，人黑色素瘤细胞中突变体B-RAF被小干扰RNA的敲减抑制MEK和ERK激酶两者，引起生长停滞并且最终促进凋亡(Sharma，等，Cancer Res. 65 2412-2421(2005)；以及 Wellbrock 等，Cancer Res. 64 :2338-2342 (2004))。另外，自靶向于突变体B-RAF的短发夹RNA异种移植模型获得的数据已显示，起因于B-RAF抑制的肿瘤消退是可诱导、可逆转并且紧密调节的(Hoeflich等，Cancer Res. 66 :999-1006 (2006))。综上，功能获得性B-RAF信号与体内致瘤性强关联，证实B-RAF为癌症治疗学的重要的靶。本文引用的参考不被承认是要求保护的专利技术的现有技术。专利技术概述本专利技术的实施方案提供式I的化合物或其药学上可接受的盐其中X 是 0、S (O)p;m是从1到3的整数；η是从1到3的整数；ο是从0到2的整数；ρ是从0到2的整数；Z 是氢、键、-C (0) _、-C (0) NR4-、-S (0) 2_R1是氢、卤素、取代或未取代的烷基、-CN、-COOR4, -OR4, -NR4R5 ；R2和民独立地是氢、取代或未取代的低级烷基、-COOR4或-C(O)NRJ5 ；每个R4和每个&独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂环基，并且R4和& 一起可以形成环；R6独立地选自氢、C1-C8烷基、C1-C8氟取代的烷基、C3-C8环烷基、C3-C8氟取代的环烷基、杂环基、(C1-C8)烷基取代的杂环基、芳基、卤素取代的芳基、杂芳基和卤素取代的杂芳基；R7 是 H 或(CH2O)。-P (0) OR4OR5。一实施方案中，R2和R3是氢。一实施方案中，R4是氢。一实施方案中，m+n = 4，并且如果m不等于n，则优选立体化学构型是R。一实施方案中，Z是氢、键、-C (0) _、-C (0) NR4_、-S (0) 2_ ；并且&是烷基取代的杂环基或烷基取代的杂芳基。一实施方案中，R1是氢、卤素、取代或未取代的烷基、-CN、-COOR4, -OR4, -NR4R5,一实施方案中，存在选自以下的化合物00-3-(5-0-(1-(4-氯苯基磺酰基)哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)咪唑并螺唑-6-基)苯基二氢磷酸酯； (R)-3-(5-(1-(4-氯苯基磺酰基)哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)咪唑并噻唑-6-基)苯基二氢磷酸酯；(R)-(3-(5-(2-(1-(4-氯苯基磺酰基)哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)咪唑并噻唑-6-基)苯氧基)甲基二氢磷酸酯；(R)-(3-(5-(2-(1-(4-氯苯基磺酰基)哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)咪唑并 1 唑-6-基)苯氧基)甲基二氢磷酸酯；(R)-((3-(5-(2-(1-(4-氯苯基磺酰基)哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)咪唑并噻唑-6-基)苯氧基)甲氧基)甲基二氢磷酸酯；(3-(5-(2-(1-(4-氯苯基磺酰基)哌啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)咪唑并噻唑-6-基)苯氧基)甲基二氢磷酸酯；(3-(5-(2-(1-(4-氰基苯基磺酰基)哌啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)咪唑并 _唑-6-基)苯氧基)甲基二氢磷酸酯；3-(5-(2-(1-(4-氟苯基磺酰基)哌啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)咪唑并 _唑-6-基)苯基二氢磷酸酯；(3-(5-(2-(1-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)咪唑并嚷唑-6-基)苯氧基)甲基二氢磷酸酯；((3-(5-0-(1-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)咪唑并 _唑-6_基)苯氧基)甲氧基)甲基二氢磷酸酯；(3-(5-(2-(1-(1-甲基-IH-吡唑-3-基磺酰基)哌啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)咪唑并喊唑-6-基)苯氧基) 甲基二氢磷酸酯；(R)-3-(5-(2-(1-(1-甲基-IH-吡唑-3-基磺酰基)哌啶_3_基氨基) 嘧啶-4-基)咪唑并 _唑-6-基)苯基二氢磷酸酯；(R)-(3-(5-(2-(l-(l-甲基-IH-吡唑-3-基磺酰基)哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)咪唑并 _唑-6-基)苯氧基)甲基二氢磷酸酯；(R)-((3-(5-(1-(1-甲基-IH-吡唑-3-基磺酰基)哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)咪唑并螺唑-6-基)苯氧基)甲氧基)甲基二氢磷酸酯； (R)-(3-(5-(2-(1-(1-甲基-IH-吡唑-3-基磺酰基)哌啶_3_基氨基)嘧啶_4_基)咪唑并 噻唑-6-基)苯氧基)甲基二氢磷酸酯；(R)-2-氟-5-(5-(1-(1-甲基-IH-吡唑-3-基磺酰基)哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)咪唑并 φ坐-6-基)苯基二氢磷酸酯；以及(R)-(2-氟-5-(5-(1-(1-甲基-IH-吡唑-3-基磺酰基)哌啶_3_基氨基本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．式Ｉ的化合物，或其药学上可接受的盐：其中Ｘ是Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ；ｍ是从１到３的整数；ｎ是从１到３的整数；ｏ是从０到２的整数；ｐ是从０到２的整数；Ｚ是氢、键、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４－、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ１是氢、卤素、取代或未取代的烷基、－ＣＮ、－ＣＯＯＲ４、－ＯＲ４、－ＮＲ４Ｒ５，Ｒ２和Ｒ３独立地是氢、取代或未取代的低级烷基、－ＣＯＯＲ４或－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；每个Ｒ４和每个Ｒ５独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂环基，并且Ｒ４和Ｒ５一起可以形成环；Ｒ６独立地选自氢、Ｃ１－Ｃ８烷基、Ｃ１－Ｃ８氟取代的烷基、Ｃ３－Ｃ８环烷基、Ｃ３－Ｃ８氟取代的环烷基、杂环基、（Ｃ１－Ｃ８）烷基取代的杂环基、芳基、卤素取代的芳基、杂芳基、（Ｃ１－Ｃ８）烷基取代的杂芳基和卤素取代的杂芳基；Ｒ７是Ｈ或（ＣＨ２Ｏ）ｏ－Ｐ（Ｏ）ＯＲ４ＯＲ５。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·拉皮耶，
申请(专利权)人：艾科尔公司，
类型：发明
国别省市：US