公开了抑制抗细胞凋亡Ｂｃｌ－２蛋白活性的化合物，含该化合物的组合物和治疗在其期间表达抗细胞凋亡Ｂｃｌ－２蛋白的疾病的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及抑制Bcl-2抗细胞凋亡蛋白活性的化合物，含该化合物的组合物和治疗在其期间表达抗细胞凋亡Bcl-2蛋白的疾病的方法。
技术介绍
抗细胞凋亡Bcl-2蛋白与许多疾病有关。因此在治疗领域中存在着对抑制抗细胞凋亡Bcl-2蛋白活性的化合物的需要。Bcl-2蛋白的超量表达与在各种癌症和免疫系统的病症中的耐化疗性、临床结果、 疾病发展、总预后(overall prognosis)或其组合有关。在膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、髓细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、脾癌等中Bcl-2蛋白的参与描述于共同拥有的以WO 2005/049593公开的PCT US 2004/36770 和以 WO 2005/024636 公开的 PCT US 2004/37911 中。在免疫和自身免疫疾病中Bcl-2蛋白的参与描述于以下文献中=Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3)，584-90; Blood 2000，95 (4), 1283-92;和 New England Journal of Medicine 2004, 351(14)，1409-1418。在关节炎中Bcl_2蛋白的参与公开在共同拥有的美国临时专利申请60/988，479中。在骨髓移植排斥中Bcl_2蛋白的参与公开在共同拥有的美国专利申请 11/941，196 中。
技术实现思路
因此，本专利技术的一个实施方案涉及化合物或其治疗可接受的盐、前药或前药的盐， 其可用作抗细胞凋亡Bcl-2蛋白的抑制剂，该化合物具有式I权利要求1.具有式(i)的化合物2.具有式(II)的化合物3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中 A1 是 C(A2)；和A2 是 H。4.权利要求1或权利要求2的化合物，其中 A1 是 C(A2)；A2是H ；和 B1 是 NHR1。5.权利要求1或权利要求2的化合物，其中 A1 是 C(A2)；A2 是H; B1 是 NHR1 ；和 D1 是 H。6.权利要求1或权利要求2的化合物，其中 A1 是 C(A2)；A2 是H; B1 是 NHR1 ； D1是H ；和 E/ 疋 Ho7.权利要求1或权利要求2的化合物，其中 A1 是 C(A2)；A2 是H; B1 是 NHR1 ； D1 是H; E1是H ；和 Y1 是 NO2。8.权利要求1的化合物，其中该化合物选自444-G4’-氯-1，Γ_联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(( 二甲基氨基)甲基) 苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；444-G4’-氯-1，Γ_联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲基氨基)苯氧基)-N- ((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；4-((4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-IH-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基) 苯甲酰胺；4- (4- ((2- (4-氯苯基)-4，4- 二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪基)_2_ ((2-甲基-IH-吲哚-5-基)氧基)-N- ((4- ((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基) 苯甲酰胺；4- (4- ((4’ -氯-1，1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2- (2-氯苯氧基)-N- ((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；4- (4- ((4’ -氯-1，1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N- ((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；4- (4- ((4’ -氯-1，1'-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2- (4-氯苯氧基)-N- ((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；4-0-“4’-氯_1，Γ-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；444-( '-氯-1，Γ_联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(羟甲基)苯氧基)-N- ((4- ((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；4-(4-((4'-氯-1，1' -联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)-N- ((4- ((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；4-(4-((4'-氯-1，1' -联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)-N- ((4- ((3- ( 二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；4-(4-((4'-氯-1，1' -联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N- ((4- ((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；4-(4-((4'-氯-1，Γ_联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-N- ((4- ((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；4-(4-((4'-氯-1，1' -联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N- ((4- ((3- ( 二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；4-(4-((4'-氯-1，Γ_联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-N- ((4- ((3- ( 二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；4-(4-((4，_氯-1，Γ-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-G4-((3-( 二甲基氨基) 丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1-甲基-IH-吲哚-4-基)氧基)苯甲酰胺；2-(3-(乙酰氨基)苯氧基)U4-G4’-氯-1，Γ-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2Η-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；2-(4-氨基苯氧基)-4-( '-氯-1，1’-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；2-(3-氨基苯氧基)-4-( '-氯-1，1’-联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；444-G4’-氯-1，1’ -联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲氧基苯氧基)-N- ((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；444-((4'-氯-1，1’本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．具有式（Ｉ）的化合物或其治疗可接受的盐、前药或前药的盐，其中Ａ１是Ｎ 或 Ｃ（Ａ２）；Ａ２是Ｈ， Ｒ１， ＯＲ１， ＳＲ１， Ｓ（Ｏ）Ｒ１， ＳＯ２Ｒ１， Ｃ（Ｏ）Ｒ１， Ｃ（Ｏ）ＯＲ１， ＯＣ（Ｏ）Ｒ１， ＮＨＲ１， Ｎ（Ｒ１）２，Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１， Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２， ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１， ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１， ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１， ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１， ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２， ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１， ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２， ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１， ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２， ＳＯ２ＮＨ２， ＳＯ２ＮＨＲ１， ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２， ＮＨＳＯ２Ｒ１， ＮＲ１ＳＯ２Ｒ１， ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１， ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２， ＮＲ１ＳＯ２ＮＨＲ１， ＮＲ１ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２， Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＨ， Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＲ１， Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１， Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２， Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ１， Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）２ ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１， ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１， Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１， Ｆ， Ｃｌ， Ｂｒ， Ｉ， ＣＮ，ＮＯ２， Ｎ３， ＯＨ， Ｃ（Ｏ）Ｈ， ＣＨＮＯＨ， ＣＨ（ＮＯＣＨ３）， ＣＦ３， Ｃ（Ｏ）ＯＨ， Ｃ（Ｏ）ＮＨ２ 或 Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ａ；Ｂ１是Ｈ， Ｒ１， ＯＲ１， ＳＲ１， Ｓ（Ｏ）Ｒ１， ＳＯ２Ｒ１， Ｃ（Ｏ）Ｒ１， Ｃ（Ｏ）ＯＲ１， ＯＣ（Ｏ）Ｒ１， ＮＨＲ１， Ｎ（Ｒ１）２， Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１， Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２， ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１， ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１， ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１， ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１， ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２， ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１， ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２， ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１， ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２， ＳＯ２ＮＨ２， ＳＯ２ＮＨＲ１， ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２， ＮＨＳＯ２Ｒ１， ＮＲ１ＳＯ２Ｒ１， ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１， ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２， ＮＲ１ＳＯ２ＮＨＲ１， ＮＲ１ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２， Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＨ， Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＲ１， Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１， Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２， Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ１， Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）２ ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１， ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１， Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１， Ｆ， Ｃｌ， Ｂｒ， Ｉ， ＣＮ， ＮＯ２， Ｎ３， ＯＨ， Ｃ（Ｏ）Ｈ， ＣＨＮＯＨ， ＣＨ（ＮＯＣＨ３）， ＣＦ３， Ｃ（Ｏ）ＯＨ， Ｃ（Ｏ）ＮＨ２ 或 Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ａ；Ｄ１是Ｈ， Ｒ１， ＯＲ１， ＳＲ１， Ｓ（Ｏ）Ｒ１， ＳＯ２Ｒ１， Ｃ（Ｏ）Ｒ１， Ｃ（Ｏ）ＯＲ１， ＯＣ（Ｏ）Ｒ１， ＮＨＲ１， Ｎ（Ｒ１）２， Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１， Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２， ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１， ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１， ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１， ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１， ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２， ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１， ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２， ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１， ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２， ＳＯ２ＮＨ２， ＳＯ２ＮＨＲ１， ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２， ＮＨＳＯ２Ｒ１， ＮＲ１ＳＯ２Ｒ１， ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１， ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２， ＮＲ１ＳＯ２ＮＨＲ１， ＮＲ１ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２， Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＨ， Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＲ１， Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１， Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２， Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ１， Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）２ ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１， ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１， Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１， Ｆ， Ｃｌ， Ｂｒ， Ｉ， ＣＮ， ＮＯ２， Ｎ３， ＯＨ， Ｃ（Ｏ）Ｈ， ＣＨＮＯＨ， ＣＨ（ＮＯＣＨ３）， ＣＦ３， Ｃ（Ｏ）ＯＨ， Ｃ（Ｏ）ＮＨ２ 或 Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ａ；Ｅ１是Ｈ， Ｒ１， ＯＲ１， ＳＲ１， Ｓ（Ｏ）Ｒ１， ＳＯ２Ｒ１， Ｃ（Ｏ）Ｒ１， Ｃ（Ｏ）ＯＲ１， ＯＣ（Ｏ）Ｒ１， ＮＨＲ１， Ｎ（Ｒ１）２， Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１， Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２， ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１， ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１， ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１， ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１， ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２， ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１， ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２， ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１， ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２， ＳＯ２ＮＨ２， ＳＯ２ＮＨＲ１， ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２， ＮＨＳＯ２Ｒ１， ＮＲ１ＳＯ２Ｒ１， ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１， ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２， ＮＲ１ＳＯ２ＮＨＲ１， ＮＲ１ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２， Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＨ， Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＲ１， Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１， Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２， Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ１，Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）２ ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１， ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１， Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１， Ｆ， Ｃｌ， Ｂｒ， Ｉ， ＣＮ， ＮＯ２， Ｎ３，...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M布伦科，
申请(专利权)人：雅培制药有限公司，
类型：发明
国别省市：US
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