本发明专利技术涉及包含左乙拉西坦、布立西坦或塞曲西坦作为活性成分的药物组合物，本发明专利技术具体地涉及延长释放制剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有2-氧代-1-吡咯烷衍生物的延长释放制剂本专利技术涉及2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口服药物组合物、其制备方法及其治疗用途。(S)-(-) α -乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺是已知的，且在下文中称作左乙拉西坦。在欧洲专利EP-B-O 162 036中，描述了左乙拉西坦作为用于治疗和预防中枢神经系统(CNS)的低含氧量和缺血型侵害(aggression)的保护剂的应用。所述化合物也可以用于治疗癫痫，关于该治疗适应症，已经证实，它的右旋对映异构体(R) - (+) - α -乙基-2-氧代-I-吡咯烷-乙酰胺完全没有活性(A. J. GOWER等人,Eur. J. Pharmacol. ,222, (1992)， 193-203)。具有公开号WO 01/62726的国际专利申请公开了 2_氧代吡咯烷衍生物和它们的制备方法。它具体公开了在布立西坦的国际非专有名称下已知的化合物 (2S) -2-丁酰胺。具有公开号WO 2005/121082的国际专利申请描述了 2_氧代吡咯烷衍生物的制备方法，并具体公开了在塞曲西坦的国际非专有名称下已知的OS)-2-丁酰胺的制备方法。2-氧代-1-吡咯烷衍生物因此在制药工业中是特别有用的。布立西坦可有效地治疗癫痫。一个临床试验评价了布立西坦在具有顽固性部分癫痫发作的成年患者(具有或没有继发性泛化)的辅助治疗中的效能和安全性(5、20和 50mg/天)。布立西坦也可以有效地治疗具有疱疹后神经痛的患者。塞曲西坦可有效地治疗癫痫。使用塞曲西坦对癫痫进行了两项研究，评价塞曲西坦在非常顽固性的成年患者的部分癫痫发作的辅助治疗中的效能和安全性，所述患者目前接受多达3种并行的抗癫痫药。对于在某些患者中的给药，延长释放制剂是特别合乎需要的。为了减少血浆Cmax和 Cmin之间的差异，从而降低副作用，可以有利地使用延长释放制剂。此外，由于给药频率可降低，延长释放制剂会提高患者的顺应性。可容易地适应不同活性成分剂量的相同制剂也是合乎需要的。此外，对于儿童以及某些老年成年患者的给药而言，容易摄入的制剂是特别合乎需要的。 每天一次的延长释放制剂是特别合乎需要的。国际专利申请WO 2006/088864和美国申请US 2007Λ98098公开了以脉动方式递送左乙拉西坦的控释组合物，其包含两个组分，第一个组分含有第一左乙拉西坦颗粒群体， 且第二个组分含有被改进的释放包衣包被的第二左乙拉西坦颗粒群体。现在已经令人惊奇地发现，从足够小尺寸小丸可以得到持续释放行为，且由于控释包衣的使用，可以得到准确的释放控制。本专利技术的目的之一是这样的药物组合物，其可以口服给药，以控制药学活性物质的释放，使它可以在几个日剂量中、理想地在单个日剂量中给药，从而当施用给患者时提供至少16小时的治疗效果。4考虑左乙拉西坦、布立西坦和塞曲西坦被分类为BCS I，为了达到延长的治疗血浆药物水平，在缓冲的水性介质中得到的体外溶解(USP<711>装置n° 2)必须表现出溶解 (dissolution) 1小时后不超过40%、溶解4小时后25% _80%、溶解16小时后不小于80% 的药物释放。优选地，溶解1小时后不超过35%、溶解4小时后35% -75%、溶解16小时后不小于80%的特性。更优选地溶解1小时后不超过30%、溶解4小时后45% -70%、溶解 16小时后不小于80%的特性。但是，由于左乙拉西坦、布立西坦和塞曲西坦具有非常高的水溶解度(它们的溶解度超过500mg/ml)，因此不容易将它们的释放降低至这样的程度，最重要的是，当使用非整体形式时，结果是总表面积急剧增加。因此，本专利技术涉及包含颗粒的药物组合物，所述颗粒含有惰性核心，所述惰性核心被含有活性成分和至少一种赋形剂的第一层包被，该第一层被作为控释层的第二层包被， 且所述活性成分是式(I)的2-氧代-1-吡咯烷衍生物，其中，R1 是 H、CVici 烷基或 C2_6 烯基； R2是C1,烷基或C2_6烯基；X 是-CONR4R5、-C00H、-COOR3 或-CN ；R3 是 C1,烷基；R4是氢或C1,烷基；R5是氢或C1,烷基。本文使用的术语“活性成分”定义为具有治疗效果的物质或药物。它也可以是具有治疗效果的物质的混合物。在本专利技术药物组合物中存在的活性成分的量，可以随组合物所施用的患者和待治疗的疾病而变化。本文使用的术语“烷基”是这样的基团，它代表具有直链(无支链的)、支链的或环状部分或其组合的饱和单价烃基。优选的烷基包含1-10个碳。更优选的烷基包含1-4个碳。任选地，烷基可以被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自商素、羟基、烷氧基、 酯、酰基、氰基、酰氧基、酸、酰胺或氨基。优选的烷基是甲基、乙基、正丙基、三氟甲基和三氟乙基。本文使用的术语“烯基”表示具有至少一个双键的未取代的或取代的支链的、无支链的或环状烃基或其组合。优选的烯基包含2-6个碳。更优选的烯基包含2-4个碳。“烯基”部分可以任选地被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自商素、羟基、烷氧基、酯、 酰基、氰基、酰氧基、羧酸、酰胺或氨基。本文使用的术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘的原子。本文使用的术语“羟基”表示式-OH的基团。本文使用的术语“烷氧基”表示式-ORa的基团，其中Ra是如上定义的CV4烷基。本文使用的术语“酰基”表示式RbCO-的基团，其中Rb表示如上定义的CV4烷基。本文使用的术语“酯”表示式-COORe的基团，其中Re表示如上定义的CV4烷基。本文使用的术语“氰基”表示式-CN的基团。本文使用的术语“酰氧基”表示式-O-CORd的基团，其中Rd是如上定义的Cy烷基或芳基。本文使用的术语“芳基”表示通过去除一个氢从芳族烃衍生出的有机原子团，例如苯基。本文使用的术语“羧酸”表示式-COOH的基团。本文使用的术语“氨基”表示式-NH2、NHRe或NRfRe的基团，其中Re和Rf是如上在说明书中定义的烷基。本文使用的术语“酰胺”表示式-CO-NH2、-CO-NHRg或-CO-NRgRh的基团，其中Rg和 Rh是如上在说明书中定义的烷基。本文使用的术语“磺酸酯(sulfonate)基团”表示式-O-SO2-Ri的基团，其中Ri是如上在说明书中定义的烷基或芳基。优选的磺酸酯基团是甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯基团或三氟甲磺酸酯。式(I)的化合物在它们的结构中具有至少2个立体异构中心(stereogenic center)，它们用(1*)和O*)指示。这些立体异构中心可以以R或S构型存在，所述R和 S符号根据在Pure. Appl. Chem.，45 (1976) 11-30中所述的规则使用。在一个实施方案中，根据本专利技术的第一个方面，R1是H、CV4烷基或C2_4烯基。 在另一个实施方案中，根据本专利技术的第一个方面，R1是氢、正丙基或2，2_ 二氟乙烯基 (difluorovinyl)。在一个实施方案中，根据本专利技术的第一个方面，R2是Cy烷基。在另一个实施方案中，根据本专利技术的第一个方面，R2是乙基。在一个实施方案中，根据本专利技术的第一个方面，X是-C0NR4R5、-COOH或-C00R3，其中R3是CV4烷基。在另一个实施方案中，根据本专利技术的第一个方面，X是-CONR4R5。在一个实施本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．包含颗粒的药物组合物，所述颗粒含有惰性核心，所述惰性核心被含有活性成分和至少一种赋形剂的第一层包被，该第一层被控释层包被，且所述活性成分是式（Ｉ）的２－氧代－１－吡咯烷衍生物，其中，Ｒ１是Ｈ、Ｃ１－１０烷基或Ｃ２－６烯基；Ｒ２是Ｃ１－１０烷基或Ｃ２－６烯基；Ｘ是－ＣＯＮＲ４Ｒ５、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＲ３或－ＣＮ；Ｒ３是Ｃ１－１０烷基；Ｒ４是氢或Ｃ１－１０烷基；Ｒ５是氢或Ｃ１－１０烷基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·法纳拉，
申请(专利权)人：UCB医药有限公司，
类型：发明
国别省市：BE
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。