高纯聚乳酸或其衍生物、它们的盐及这些物质的提纯方法技术

本发明专利技术公开了高纯聚乳酸或其衍生物或它们的盐，及提纯这些物质的方法。所述聚乳酸或其衍生物或它们的盐可以用于多种医疗和药物载体体系等。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有高纯度的聚乳酸或其衍生物或它们的盐，及提纯这些物质的方法。
技术介绍
聚乳酸是一种可生物降解的聚合物，由于其具有优异的生物可降解性，且可以水解成对人体无害的乳酸，所以以多种形式被应用于药物载体。聚乳酸衍生物包括具有不同性质的聚乳酸，所述性质取决于分子量。例如，分子量为2000道尔顿或更高的聚乳酸衍生物不溶于水中，因此将其开发成微球体、纳米颗粒、聚合凝胶体和植入剂。另外，用作药物载体的聚乳酸衍生物可以在分子量和共聚物构成方面改性，以控制药物释放速度。在控制药物释放速度方面，聚乳酸衍生物的纯度起到重要作用。在从单体聚合成聚合物的过程中，未反应的单体可能会留在聚合物中，降低聚乳酸衍生物的纯度。 如果未反应的单体含量高，则聚乳酸衍生物的分子量分布宽。这样，向人体施用低分子量聚合物分子在初始时可能造成过多的药物释放。此外，当剩余单体分解后，PH值降低，聚合物分解速度提高。这将难于实现延长药物释放。根据相关技术，通过溶剂/非溶剂法来提纯聚乳酸。此方法优势在于当聚合物具有高分子量或当制备L，L-聚乳酸衍生物时，可以得到固化的聚合物。然而，当聚合物具有低分子量或当制备非晶体D，L-聚乳酸衍生物时，在非溶剂中沉降时会形成凝胶状沉淀物， 从而难以提纯聚合物。具体地，在低分子量D，L-聚乳酸的情况中，其丙酮溶液在蒸馏水中的沉淀引起形成凝胶状沉淀物。即使进行真空干燥，这样的凝胶状沉淀物也难以除去水分。因此，除去水分需要很长时间。此外，在高温真空条件下，可能发生缩聚，难以控制分子量。此外，在相同条件下，可能生成丙交酯单体。另外，当聚合物具有高分子量或当制备结晶L，L-聚乳酸时，通过上述溶剂/非溶剂法可以得到固化的聚乳酸。然而，在基于溶剂/非溶剂法进行提纯的过程中，单体和有机金属催化剂可能会在非溶剂中共沉淀，且不能从中有效去除。同时，通过液-液相分离法来提纯低分子量D，L-聚乳酸的方法是已知的。聚合之后，在加热下，将聚合物溶解在甲醇或乙醇中。然后，将聚合物溶液在_78°C的温度下冷冻， 从而发生相分离。将具有低分子量的聚乳酸溶解在上层有机溶剂层中，而具有高分子量的聚乳酸在下层中固化。将下层分离，将溶剂蒸馏出以去除单体和低聚物。以这种方法，制得分子量分布窄的高纯D，L-聚乳酸。然而，聚合过程中产生的丙交酯单体在高温下溶解在醇溶剂中，但在低温下重结晶。因此，即使在进行上述方法后，单体还是不能从D，L-聚乳酸有效去除。
技术实现思路
技术问题本专利技术提供有效提纯聚乳酸或其衍生物或它们的盐的方法。本专利技术还提供具有高纯度的聚乳酸或其衍生物或它们的盐。本专利技术还提供包括具有高纯度的聚乳酸或其衍生物或它们的盐的药物组合物。技术方案本专利技术公开了具有高纯度的聚乳酸或其衍生物或它们的盐。本专利技术还公开了提纯聚乳酸或其衍生物的方法。更具体地，所述方法包括将聚乳酸或其衍生物或它们的盐溶解到水混溶性有机溶剂中；向聚合物在所述有机溶剂中的溶液中添加水或含水碱金属盐溶液，随后混合；对混合物进行相分离，以除去水并回收有机溶剂层；并从所述有机溶剂层除去有机溶剂以回收聚合物。此外，本专利技术公开的聚乳酸或其衍生物或它们的盐的内酯单体的含量为ι. O重量％或更少，有机金属催化剂中金属的含量为50ppm或更少。有益效果根据本专利技术公开的方法，可以制得高纯聚乳酸或其衍生物及它们的盐，未反应的单体、低聚物和金属能有效地从中去除。附图说明结合下面的详细描述和附图可以更清楚地了解上述及其他方面、所公开的示例实施方案的特征、优势，其中图1是从制备例1得到的D，L-聚乳酸的1H-NMR谱。图2是根据比较例1提纯的D，L-聚乳酸的1H-NMR谱。图3是根据实施例1提纯的D，L-聚乳酸的1H-NMR谱。图4是根据实施例2提纯的D，L-聚乳酸的钠盐的1H-NMR谱。具体实施例方式下面将参考附图对示例实施方案进行更详细的描述，附图中显示了示例实施方案。然而，本专利技术可以以多种不同形式实现，不局限于所显示的示例实施方案。提供这些示例实施方案是为了使本公开清楚完整，向本领域技术人员充分展示本专利技术的范围。在说明中，省略了已知特征和技术的细节，以避免不必要地混淆本专利技术所提出的实施方案。这里所用术语仅用于描述具体实施方案，不用于限制本专利技术公开。这里所用的“一种”、“一个”和“所述”等单数形式也包括复数形式，除非前后文中明确指明。此外，“一种”、 “一个”不限定数量，而是表示存在至少一种。还可以进一步理解，本申请文件中所用术语 “包含”或“包括”指明存在所述特征、区域、整数、步骤、操作、元件和/或组分，但不排除存在或加入一种或多种其他特征、区域、整数、步骤、操作、元件、组分、和/或它们的组合。除非明确限定，这里使用的所有术语(包括技术和科学术语)都与本领域普通技术人员通常理解的相同。还可以进一步理解，在常用词典中定义的术语应理解为具有与它们在本领域和本专利技术公开中的意义一致的意义，而不应理解为理想化的或过于形式上的意义，除非明确说明。一方面，本专利技术提供一种提纯聚乳酸或其衍生物或它们的盐的方法。具体地，所述方法可以制备聚乳酸或其衍生物或它们的盐，其中内酯含量为1.0重量％或更少，有机金属催化剂中金属的含量为50ppm或更少，特别是20ppm或更少。内酯单体、水解物及其低分子量低聚物在体内和水溶液中容易分解，使得pH值降低。因此，加速了聚合物的分解，且聚合物中含有的药物的稳定性受到影响，导致产生杂质。 此外，聚合物中含有的有机金属催化剂作为异物加速了聚合物的水解，导致聚合物分子量的降低，因此PH值降低。当聚合物的水解被有机金属催化剂加速时，配制的组合物中作为药物载体使用的聚合物的连续药物释放受到阻碍。因此，聚合物可引起不必要的早期药物释放，从而难于控制药物释放速度。因此，在使用聚乳酸或其衍生物或它们的盐的药物输送体系中，需要控制单体和低分子量低聚物的量，及有机金属催化剂的含量，以控制药物释放速度并防止产生杂质。当内酯单体含量超过1.0重量％，聚合物的分解加速，不利地影响聚合物中含有的药物的稳定性，导致产生杂质。此外，当有机金属催化剂中金属含量超过50ppm，聚合物的水解加速，PH值降低，导致连续药物释放失败。因此，本专利技术中公开了通过有效去除未反应的单体、低聚物或在制备聚乳酸或其衍生物或它们的盐的时候残留在粗聚合物中的有机金属催化剂，来提纯聚乳酸或其衍生物或它们的盐的方法，从而提供高纯聚合物。术语“聚乳酸”是指从丙交酯或乳酸聚合而来的聚合物，其中聚乳酸可以由羟基或羧基封端。在另一实施方案中，“聚乳酸衍生物”可以是以下物质中的至少一种化合物聚丙交酯、聚乙交酯、聚扁桃酸、聚己内酯、聚二氧六环-2-酮、聚氨基酸、聚原酸酯、聚酐或它们的共聚物。特别地，所述聚乳酸衍生物可包括聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚二氧六环-2-酮。所述聚乳酸或其衍生物的具体实例可包括以下物质中的至少一种化合物聚乳酸、乳酸与扁桃酸的共聚物、乳酸与乙醇酸的共聚物、乳酸与己内酯的共聚物、和乳酸与1， 4-二氧六环-2-酮的共聚物。除非文中明确指明，本申请文件中使用的术语“聚乳酸”或“聚乳酸衍生物”总称聚乳酸和聚乳酸衍生物，因为聚乳酸和聚乳酸衍生物的提纯方法没有区别。在另一实施方案中，聚乳酸或其衍生物的盐可以包括聚乳酸或聚乳酸衍生物的碱本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．提纯聚乳酸或其衍生物或它们的盐的方法，其包括：将聚乳酸或其衍生物或它们的盐溶入水混溶性有机溶剂中；向聚合物在所述有机溶剂中的溶液中添加水或含水碱金属盐溶液，随后混合；对混合物进行相分离，以去除水并回收有机溶剂层；并从所述有机溶剂层除去有机溶剂以回收聚合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：金峯吴，
申请(专利权)人：株式会社三养社，
类型：发明
国别省市：KR