用于初次慢性肾脏疾病的发展的预后生物标志物制造技术

本发明专利技术的主题是用于预测初次慢性肾脏疾病（ＣＫＤ）的发展或用于监测慢性肾脏疾病疗法的测定方法和体外方法，所述方法包含测定ＡＮＰ和／或ＡＤＭ或其前体或其片段的水平。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于初次慢性肾脏疾病的发展的预后生物标志物专利
本专利技术为预后生物标志物领域，并涉及为慢性肾脏疾病患者预测后果。专利技术背景慢性肾脏疾病(CKD)是重要的健康问题，具有不断增加的发病率和流行率，花费高昂并且后果不良。引入肾脏疾病后果等级主动性(KidneyDiseaseOutcomeQualityInitiative)(K/DOQI)分类并使用估算的肾小球滤过率(eGFR)评估肾功能，已鉴定到大量患有以前未诊断的CKD的患者(国家肾脏基金会(NationalKidneyFoundation)，AmJKidneyDis2002；39(2Suppl1)：S1-266；疾病控制和预防中心(CentersforDiseaseControlandPrevention)(CDC)，MorbMortalWklyRep2007；56：161-165)。然而，仅有少部分CKD患者最终发展到末期肾病(ESRD)(Clase等，BMJ2004；329：912-915)。鉴定具有CKD发展的最高风险的患者，仍然是一个挑战。由于许多实验室采纳了K/DOQI的推荐方案并日常报告GFR估算值，在未诊断CKD的筛查中获得了显著成功。但是，对于进一步风险分层并鉴定其他风险预测因子以对患有CKD、最可能发展到ESRD的患者进行定向干预，存在着紧迫需求。氨基端proBNP(NT-proBNP)，一种用于心血管疾病的公认预后标志物，已显示在患有初次CKD的非糖尿病患者中预测肾脏疾病进展(Spanaus等，ClinChem2007；53：1264-1272)。A-型利尿钠肽(ANP)和肾上腺髓质素(ADM)是强有力的降血压剂、利尿剂和利尿钠肽，其参与维持心血管和肾脏体内平衡(Vesely等，CardiovascRes2001；51：647-658；Bunton等，PharmacolTher2004；103：179-201)。已报道在患有心血管疾病的患者和患有肾脏疾病的患者中，ANP和ADM的血浆浓度增加(Lerman等，Lancet1993；341：1105-1109；Jougasaki等，Circulation1995；92：286-289；Winters等，BiochemBiophysResCommun1988；150：231-236；Ishimitsu等，JClinInvest1994；94：2158-2161)。然而，ANP和ADM还从未被当做标志物来预测肾脏疾病的发展。肾上腺髓质素(ADM)这种肽，作为一种从人类嗜铬细胞瘤分离的包含52个氨基酸的新的降血压肽，在1993年首次被描述(Kitamura等，(1993)，Biochem.Biophys.Res.Commun.192：553-560)。同年，包含185个氨基酸的前体肽的编码cDNA和该前体肽的完整氨基酸序列也被描述(Kitamura等，(1993)，Biochem.Biophys.Res.Commun.194：720-725)。在N端特别包含有21个氨基酸的信号序列的前体肽，被称为“前肾上腺髓质素原”。ADM肽包含pre-pro-ADM的95到146位氨基酸，其由pre-pro-ADM通过蛋白水解切割而形成。在pre-pro-ADM的切割中形成的某些肽片段已进行详细的性质研究，特别是生理活性肽肾上腺髓质素(ADM)和“PAMP”，后者是包含在pre-pro-ADM中紧随信号肽的21个氨基酸之后的20个氨基酸(22-41位)的肽。另一个未知功能并具有高的离体稳定性的片段是中段肾上腺髓质素原(MR-proADM)(Struck等，(2004)，Peptides25(8)：1369-72)，对其已开发出一种可靠的定量方法(Morgenthaler等(2005)，Clin.Chem.51(10)：1823-9)。1993年ADM的发现和定性引发了大量研究活动和无数出版物，它们的结果最近已被总结在各种综述文章中，在本说明书的情况下，具体来说参考在“Peptides”杂志的ADM专刊(Peptides22(2001))中的文章，特别是(Takahashi(2001)，Peptides22，1691和Eto(2001)，Peptides22，1693-1711)。该主题进一步综述在Hinson等的文章中(Hinson等，(2000)，Endocr.Rev.21(2)，138-167)。ADM可以被当作多功能调控肽。它以带有C端甘氨酸的无活性形式释放到循环中(Kitamura等，(1998)，Biochem.Biophys.Res.Commun.244(2)，551-555)。ADM是有效的血管舒张剂。降血压效应已与ADM的C端部分中的肽区段具体相关联。另一方面，ADM的N端肽序列表现出升血压效应(Kitamura等，(2001)，Peptides22，1713-1718)。心房利尿钠肽(ANP，也称为心房利尿钠因子(ANF))是一种包含28个氨基酸残基的肽类激素(SEQIDNO：8)。ANP基因包含3个外显子和2个内含子，并编码153个氨基酸的pre-proANP(SEQIDNO：6)。在切开N端信号肽(25个氨基酸)和两个C端氨基酸(127/128)后，释放出proANP。ANP包含来自前体激素原proANP的C端的99-126位氨基酸残基(SEQIDNO：7)。该激素原被切割成28个氨基酸的ANP成熟肽，也称为ANP(1-28)或α-ANP，以及氨基端片段ANP(1-98)(NT-proANP，SEQIDNO：9)。因此，NT-proANP和ANP以等摩尔量产生。98个氨基酸的NT-proANP可以进行进一步蛋白水解加工。中段proANP(MR-proANP)被定义为proANP或其包含proANP的至少53-90位氨基酸残基的任何片段。proANP的53至90位氨基酸显示在SEQIDNO：10中(图10)。MR-proANP的测量已被用于急性代谢失调心力衰竭的鉴别诊断中(Gegenhuber等，ClinChem2006；52：827-31)。关于ANP及其前体和片段，几份出版物涉及在患有晚期肾脏疾病的患者中测量这些被分析物，特别是在血液透析之前和之后。在这些出版物中，分析了测量到的被分析物水平与其他参数的相关性，所述其他参数在获得用于测量的样品的同时从患者获得。还没有出版物跟踪了疾病随时间的发展，因此不能并且也没有研究在给定时间点测量到的被分析物水平是否与疾病严重性的增加相关，即被分析物水平是否适合用于疾病发展的预测。Nephron.1991；58(1)：17-22，“血液透析后血浆中免疫反应性的心房利尿钠因子激素原的N端、C端和4000道尔顿中段的变化”(ChangeinplasmaimmunoreactiveN-terminus，C-terminus，and4,000-daltonmidportionofatrialnatriureticfactorprohormonewithhemodialysis)，WintersCJ，VeselyDL。RegulPeptSuppl.1985；4：110-2，“长期血液透析患者中心房利尿钠多肽的血浆浓度”(Plasmaconce本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种用于预测初次慢性肾脏疾病的发展或用于监测慢性肾脏疾病疗法的方法，所述方法包含下列步骤：（ａ）提供来自患有初次慢性肾脏疾病的患者的样品，（ｂ）测定ＡＮＰ和／或ＡＤＭ或其片段或其前体或所述前体的片段的水平，（ｃ）将ＡＮＰ和／或ＡＤＭ或其片段或其前体或所述前体的片段的水平与初次慢性肾脏疾病的发展的预测相关联。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP08167312.12008年10月22日1.用于测定MR-proANP的水平的试剂在制备用于通过包含下列步骤的方法预测初次慢性肾脏疾病的发展或用于监测慢性肾脏疾病疗法的制剂中的应用：(a)提供来自患有初次慢性肾脏疾病的患者的样品，(b)测定MR-proANP的水平，(c)将MR-proANP的水平与初次慢性肾脏疾病的发展的预测相关联其中所述制剂不预测死亡风险。2.权利要求1的应用，其中所述患者被分类为发展者或非发展者。3.权利要求1或2的应用，其中测定MR-proANP的水平并将其用作单一标记物。4.权利要求1或2的应用，其中初次慢性肾脏疾病的发展的预测，通过附加地测定并使用至少一种实验室参数或其他标志物的水平来改进，所述其他标志物选自：肌酸酐、GFR、蛋白尿、白蛋白、CRP、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、GDF15、ST2、NGAL、降钙素原及其片段、BNP或其片段或其前体或所述前体的片段、血管加压素原及其包括和肽素、血管加压素和后叶激素运载蛋白II的片段、内皮素原-1及其包括CT-proET-1、NT-proET-1、大内皮素-1和内皮素-1的片段。5.权利要求1或2的应用，...

【专利技术属性】
技术研发人员：约阿希姆·斯特鲁克，
申请(专利权)人：BRAHMS有限公司，
类型：发明
国别省市：DE