本发明专利技术涉及适合于１８Ｆ标记或已由１８Ｆ标记的新化合物，制备此类化合物的方法，包含此类化合物的组合物，包含此类化合物或组合物的试剂盒，以及这样的化合物、组合物或试剂盒在治疗和通过正电子成像术（ＰＥＴ）的诊断成像中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及适合于18F标记或已由18F标记的新化合物，制备此类化合物的方法，包 含此类化合物的组合物，包含此类化合物或组合物的试剂盒，以及这样的化合物、组合物或 试剂盒在治疗和通过正电子成像术(PET)的诊断成像中的用途。
技术介绍
分子成像具有比肿瘤学、神经学和心脏病学领域中的大多数传统方法更早地检测 疾病进展或治疗效果的潜力。在诸如光学成像、MRI、SPECT和PET的几种已开发的有希望 的分子成像技术中，PET由于其高灵敏性和提供定量和动力学数据的能力而对药物开发特 别有用。例如，正电子发射同位素包括碳、碘、氟、氮和氧。这些同位素可以代替靶化合物中 它们的非放射性对应部分以产生发挥生物学功能并且在化学上等同于原始分子的用于PET 成像的示踪剂。在这些同位素中，18F由于其相对较长的半衰期(Illmin)而是最方便的标记 同位素，其允许制备诊断示踪剂和生化过程的后续研究。此外，18F的低β +能量(634keV) 也是有利的。亲核的芳香族和脂肪族-氟-氟化反应对于-氟标记的放射性药物非常 重要，所述-氟标记的放射性药物用作靶向诸如实体瘤或脑疾病的疾病并使该疾病可 视的体内显像剂。由于18F同位素的半衰期仅为约111分钟，所以使用-氟标记的放射 性药物的非常重要技术目标是放射性化合物的快速制备和给药。已知向芳环中引入 F-18 的一些方法(Coenen, Fluorine-18 LabelingMethods Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006), in :SchubigerP.A., Friebe Μ. , Lehmann L. , (eds), PET-Chemistry-The Driving Force inMolecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp. 15-50)。最近的发现之一是由氟代 替碘鐵离去基团，比较例如 W02005061415(A1)、W02005097713 (Al)、W02007010534(A2)、 W02007073200 (Al)和 W02007141529(Al)。外周苯并二氮杂罩受体(PBR)表达于大多数器官中，并且据报道，其表达在脑中 活化的小胶质细胞中增加，所述小胶质细胞是充当中枢神经系统(CNS)免疫细胞的最小类 型的胶质细胞。小胶质细胞与包括巨噬细胞和树突细胞在内的其他吞噬细胞相关。小胶 质细胞被认为是高移动性细胞，其在保护神经系统方面发挥许多重要作用。小胶质细胞还 被认为在诸如阿尔茨海默病、痴呆、多发性硬化和肌萎缩性侧索硬化症的神经退行性疾病 中发挥作用。小胶质细胞负责产生针对损伤的炎症反应(J. Neuroinflammation, 2004, Jul 30 ；1(1) 14.)。设计充分的CNS-PET示踪剂的重要目标是优化脑中的药物动力学。因此，PET配 体应当以足够的量快速进入脑中。随后，这些分子的大部分应当与靶标紧密结合。随后，应 当从周边区域除去这些未结合的分子(从脑部“洗去(wash-out)”)，从而获得具有高信号背景比的图像。PK11195(la)的C-Il同位素标记形式已广泛用于神经性炎症和PBR的体内成像，但其在脑中的信号对于稳定的定量分析还不够高。权利要求1.式I的化合物，包括所述化合物的全部异构形式，包括但不限于对映异构体和非对 映异构体以及外消旋混合物，及其任何药学上可接受的盐、酯、酰胺、配合物或前药，2.如权利要求1所述的化合物，其中R3选自-I+(芳基)(Γ)、-I+(杂芳基)(Γ)、硝 基、-N+(Me)3(F),特别是氯、溴和碘的卤素，甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧 基、九-氟丁基磺酰氧基、(4-溴-苯基)磺酰氧基、(4-硝基-苯基)磺酰氧基、(2-硝 基-苯基)磺酰氧基、(4-异丙基-苯基)磺酰氧基、(2，4，6-三-异丙基-苯基)磺酰氧 基、(2，4，6_三甲基-苯基)磺酰氧基、(4-叔丁基-苯基)磺酰氧基和甲氧基-苯基) 磺酰氧基。3.如权利要求2所述的化合物，其中Γ选自无机酸阴离子和有机酸阴离子。4.如权利要求3之一所述的化合物，其中Χ_选自CF3S(0)20_、C4F9S(0)20\CF3C00_、 H3CC00_、碘阴离子、溴阴离子、氯阴离子、高氯酸根阴离子(ClO4-)和磷酸根阴离子。5.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其选自6.下式的化合物7.下式的化合物8.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中L是氟；或者如权利要求5、6或 7所述的化合物，其中所述甲磺酰氧基和所述甲苯磺酰氧基由氟代替。9.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中L是氟；或者如权利要求5、6或 7所述的化合物，其中所述甲磺酰氧基和所述甲苯磺酰氧基由氟代替。10.一种合成如权利要求8或9所定义的化合物的方法，其中使如权利要求1-7所述的 化合物与F-氟化剂反应，其中F = 18F或19F。11.如权利要求10所述的方法，其中所述F-氟化剂为由F-阴离子组成的化合物，优 选为选自4，7，13，16，21，24_六氧杂-1，10-二氮杂二环-二十六烷KF，即冠醚盐 Kryptofix KF ；KF ；HF ；KHF2 ；CsF ；NaF和F的四烷基铵盐，如N (丁基)4F(四丁基氟化铵)； 并且其中F = 18F或19F的化合物。12.式VI的化合物，包括所述化合物的全部异构形式，包括但不限于对映异构体和非 对映异构体以及外消旋混合物，及其任何药学上可接受的盐、酯、酰胺、配合物或前药，13. 一种合成如权利要求8或9所定义的化合物的方法，所述方法由以下步骤组成 -用F-氟化剂F-氟化式V的化合物，以产生式IV的化合物，14.如权利要求14所述的方法，其中B选自碘、溴、氯、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟 甲基磺酰氧基和九-氟丁基磺酰氧基。15.一种组合物，其由如权利要求1-9和12中任一项所述的化合物和药学上可接受的 载体或稀释剂组成。16.如权利要求1-9中任一项所述的化合物或如权利要求15所述的组合物，其作为药 物或诊断剂或显像剂。17.如权利要求8所述的化合物或如权利要求15所述的组合物，其中所述组合物包含 如权利要求8所述的化合物；其用作特别是中枢神经系统疾病的诊断剂或显像剂。18.—种试剂盒，其由含有预定量的化合物的密封小瓶组成，所述化合物是a)权利要求5或权利要求1-4所述的化合物，条件是L不为氟，b)权利要求12所述的化合物，或b)如权利要求12-13中任一项所定义的式V和VI的化合物。19.一种用于检测患者体内外周苯并二氮杂罩受体(易位蛋白)的存在的方法，所述 方法由以下步骤组成向患者体内引入可检测量的如权利要求8所述的化合物，或如权利要求15所述的组合 物，其中所述组合物包含如权利要求8所述的化合物，和通过正电子成像术(PET)检测所述化合物或所述组合物。20.一种化合物，其选自具有以下结构的化合物21. 一种化合物，其具有以下结构22. 一种化合物，其具有以下结构23.一种药物组合物或诊断组合物，其包含如权利要求21或22所定义的化合物。24.一种试剂盒，本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．式Ｉ的化合物，包括所述化合物的全部异构形式，包括但不限于对映异构体和非对映异构体以及外消旋混合物，及其任何药学上可接受的盐、酯、酰胺、配合物或前药，其中在每次出现时，Ｒ１和Ｒ２独立且各自选自（Ｇ３）芳基、取代的（Ｇ３）芳基、（Ｇ３－（Ｃ１－Ｃ８）烷基）芳基、（Ｇ３－（Ｃ１－Ｃ８）烷氧基）芳基、（Ｇ３－（Ｃ２－Ｃ８）炔基）芳基、（Ｇ３－（Ｃ２－Ｃ８）烯基）芳基、取代的（Ｇ３－（Ｃ１－Ｃ８）烷基）芳基、取代的（Ｇ３－（Ｃ１－Ｃ８）烷氧基）芳基、取代的（Ｇ３－（Ｃ２－Ｃ８）炔基）芳基和取代的（Ｇ３－（Ｃ２－Ｃ８）烯基）芳基；在每次出现时，Ｇ１、Ｇ２和Ｇ３独立且各自选自氢和Ｌ，条件是式Ｉ的化合物包含恰好一个Ｌ；Ｌ选自Ｒ３、［１８Ｆ］氟和［１９Ｆ］氟；Ｒ３为离去基团；其中ｎ为０至６的整数。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：L·莱曼，
申请(专利权)人：拜耳先灵医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE
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