５－去甲氧基烟曲霉醇及其衍生物制造技术

本申请提供５－去甲氧基烟曲霉醇及其衍生物。本申请也提供制备５－去甲氧基烟曲霉醇和衍生物的方法。本申请还提供５－去甲氧基烟曲霉醇和衍生物的生物活性和使用相同物质治疗疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】5-去甲氧基烟曲霉醇及其衍生物先前的相关申请本申请要求2008年3月27日递交的美国临时专利申请系列号61/039，798的优 先权。为了美国专利实践的目的，临时申请在此通过参照全部结合到本文中。领域本文提供5-去甲氧基烟曲霉醇及其衍生物。本文也提供制备5-去甲氧基烟曲霉 醇和衍生物的方法。本文还提供5-去甲氧基烟曲霉醇衍生物的生物活性和使用相同物质 治疗疾病的方法。背景血管生成指的是涉及新生血管自原有血管形成或生长的生理学过程。血管生成通 常可受体内产生的某些化学物质的控制。这些化学物质当中的某些物质刺激细胞修复损伤 的血管或者形成新生血管。其他的化学物质，例如血管生成抑制剂信号处理这一过程至终止。血管再生疗法即为采用可体内抑制或诱导新生血管形成的特定化合物以对抗疾 病。“血管生成”原理的治疗应用可分为两个主要领域，即抗血管生成疗法和促血管生成 (pro-angiogenic)疗法。促血管生成疗法通常包括诱导新生血管形成以治疗或预防心血管 疾病、动脉粥样硬化疾病和相关疾病例如冠心病、外周动脉疾病和伤口愈合疾病。相反，抗 血管生成疗法通常包括抑制新血管形成以治疗癌症、肿瘤和恶性肿瘤。血管生成可在癌症、肿瘤和恶性肿瘤的生长和扩散中起重要作用。例如，新生血管 可用氧和营养物供给癌症或者肿瘤细胞，使这些细胞生长，侵袭邻近的组织，弥散至体内其 他部位，并且形成新的癌症细胞集落。血管生成抑制剂或抗血管生成剂，例如烟曲霉素及其衍生物被期待在治疗许多疾 病例如实体肿瘤、糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、牛皮癣和肥胖症(Folkman，J Nat. Med. 1995，I，27)中具有巨大的临床潜力。最近的临床研究显示当与化学疗法联合使用时， 一些抗血管生成剂比单独使用化学疗法时产生好得多的应答(Jain，R K Science2005, 307，58及其中引用的参考文献)。也报道烟曲霉素可用于治疗肠道感染，例如肠道微孢子 虫病或阿米巴病。在抗血管生成剂当中，烟曲霉素及其天然或者合成的衍生物由于它们的生物 活性已经引起密切的关注。例如，5-去甲氧基烟曲霉醇为D Kim等在2004年从烟曲霉 (Aspergillus fumigatus)中分离的一种有效的血管生成抑制剂。通过自烟曲霉醇独立 合成证实了 5-去甲氧基烟曲霉醇的结构(Kim, D. ；Min, J. ；Ahn, S. K. ；Lee, H. W. ；Choi, N. S. ；Moon, S. K. Chem. Pharm. Bull. 2004，52，447)。MetAP-2-烟曲霉素复合物的 X-射线结 构(Liu，S. ；ffidom, J. ；Kemp, C. W. ；Crews, C. Μ. ；Clardy, J. Science 1998，282，1324)提示 通常烟曲霉素相关化合物以与烟曲霉素类似的方式选择性和不可逆性抑制含钴的II型甲 硫氨酉先氨肽酶(methionine aminopeptidase) (MetAP-2)。基于这样的构效关系所提示的机制已经指引烟曲霉素和相关天然产物衍生物的 药物设计。例如，TNP-470，一种烟曲霉素衍生物，可在动物模型中有效阻断肿瘤生长和转移并且在I/II期临床试验中显示前景。然而，TNP-470的进一步临床实验受到其低半衰期 值、神经毒性副作用(疲劳，眩晕，运动失调和注意力减少)和正常血管生成过程(女性生 殖系统、伤口愈合)的可能破坏的阻碍。这样不合乎需要的性质和副作用通常限制TNP-470 作为抗癌药的广泛使用((a)Kruger，E. A. ；Figg, W. D. Expert Opin. Invest. Drugs 2000,9, 1383, (b) Griffith, Ε· C. ；Su, Ζ. ；Turk, B. Ε. ；Chen, S. ；Chang, Y. -H. ；ffu, Ζ. ；Biemann, K.； Liu, J. 0. Chem. Biol. 1997，4，461)。最近，烟曲霉素衍生物PPI_2458(Bernier，S. G. ；Lazarus, D. D. ；Clark, Ε.； Doyle, B. ；Labenski, Μ. Τ. ；Thompson, C. D. ；ffestlin, W. F. ；Hannig G. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. Α. 2004，101，10768)和 CKD-732 (Kim, Ε. -J. ；Shin, W. -H. Biol. Pharm. Bull. 2005， 28,217)已进入癌症和其他疾病的I期临床试验。然而，PPI-2458和CKD-732两者具有相 当复杂的结构。因此需要用于治疗癌症和其他疾病的其它烟曲霉素衍生物。另外，需要易于制备 和/或不具有或者减少不合乎需要的性质和/或副作用的血管生成抑制剂。概述在此提供自易于得到的起始原料制备5-去甲氧基烟曲霉醇及其衍生物的多步骤 方法，其中方法包括催化的立体选择性烯环合步骤。在一些实施方案中，多步骤方法包括采 用手性路易斯酸催化不饱和α-酮酯的对映体选择性分子内羰基烯反应。在其它的实施方 案中，按照在此公开的方法合成5-去甲氧基烟曲霉醇的衍生物并且已经发现其为有效的 血管生成抑制剂或抗血管生成药物。在一个方面，在此提供包含以下式(I)的不饱和α -酮酯或其立体异构体权利要求1.包括式(I)的不饱和α -酮酯或其立体异构体2.权利要求1的不饱和α-酮酯，其中立体异构体为对映体。3.一种制备式(I)的不饱和α-酮酯的方法4.权利要求3的方法，其中的碱为二异丙基氨基锂(LDA)、双(三甲基甲硅烷基)氨基 锂(LiHMDS)、六甲基二甲硅烷基氨基锂(LiHMDS)、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(KHMDS)、 双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(NaHMDS)，或其组合。5.权利要求3或4的方法，其中的过氧化物为t-BuOOH。6.权利要求3-5中任何一项的方法，其中的氧化剂为戴斯-马丁过碘烷、二氧化锰 (MnO2)、重铬酸吡啶锚(PDC)、氯铬酸吡啶锵(PCC)、四丙基过钌酸铵/N-甲基吗啉N-氧化 物(TPAP/NM0)或其组合。7.一种制备式(III)的不饱和α-羟基酯或其立体异构体的方法8.一种包含式(V)的5-去甲氧基烟曲霉醇中间体或其立体异构体9.权利要求8的5-去甲氧基烟曲霉醇中间体，其中立体异构体为式(V)的对映体。10.权利要求8的5-去甲氧基烟曲霉醇中间体，其中立体异构体为式(V)的非对映体。11.一种制备具有式(V)的5-去甲氧基烟曲霉醇中间体或其立体异构体的方法12.权利要求11的方法，其中路易斯酸为三氟甲磺酸铜、六氟锑酸铜、三氟甲磺酸钪 (III)、三氟甲磺酸镱、高氯酸镁或其组合。13.权利要求11或12的方法，其中所述反应在手性配体存在下发生。14.权利要求13的方法，其中的手性配体为双噁唑啉配体。15.权利要求14的方法，其中的双嗯唑啉配体为(S，S)-2，2-双(4-苯基-2-噁唑 啉-2-基)丙烷、(R，R)-2，2-双(4-苯基-2-嗯唑啉-2-基)丙烷、(S，S)-2，2，-双(4-叔 丁基-2-嗯唑啉)本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．包括式（Ｉ）的不饱和α－酮酯或其立体异构体：其中Ｒ１为甲苯磺酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基或全氟丁磺酰基，或者未取代或取代的芳基、烷基、烯基或炔基；Ｒ２为氢或ＯＲ３，其中Ｒ３为烷基、酰基、芳基、芳基烷基或烷基芳基；Ｘ１和Ｘ２中的每一个独立地为Ｏ或Ｓ；并且Ｙ为－ＣＨ２－Ｒ４、－ＣＨ２－ＯＲ５、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ６或－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ７，其中Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６和Ｒ７中的每一个独立地为Ｈ、烷基、酰基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、三烷基甲硅烷基、甲氧基甲基、二烷基氨基、二芳基氨基或者烷基芳基氨基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨丹，
申请(专利权)人：港大科桥有限公司，
类型：发明
国别省市：HK