本发明专利技术公开了一种泰妥拉唑的新制备方法，其采用2-巯基-5-甲氧基咪唑-[4，5-b]吡啶在无机碱作用下，以水为反应溶剂，与2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐发生缩合反应得2-[2-(3，5-二甲基)-4-甲氧基吡啶甲基硫醚-5-甲氧基]咪唑并[4，5-b]吡啶，所述得到的化合物与间氯过氧苯甲酸发生氧化反应得泰妥拉唑盐，泰妥拉唑盐加至亲水溶媒溶液中，用稀盐酸调pH至7.0-8.0，过滤、洗涤、干燥得泰妥拉唑。本发明专利技术缩合反应采用水代替乙醇或甲醇作为反应溶剂，减少了蒸馏回收溶剂、氯仿萃取、溶剂结晶步骤；没有使用大量的有毒有害溶剂；缩合步骤从回流反应改进到常温反应；氧化反应步骤采用毒性较小的甲醇和二氯甲烷混合溶剂替代肝毒性较大的氯仿作为反应溶剂；成品中的溶媒残留容易达标。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及。
技术介绍
泰妥拉唑是一种新型胃H+/K+-ATP酶抑制剂(质子泵抑制剂PPI)，化学名称为5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-甲基亚磺酰基)咪唑并W，5-b] 吡啶，可用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合症与胃酸分泌失调有关的疾病。该药由日本东京田边公司、日本三菱公司和日本北陆制药公司联合开发。与同类型的其它品种相比，其抑制H+/K+-ATP酶的活性更强，对各种试验溃疡均有效，且稳定性较其它质子泵抑制剂显著提高。美国专利技术专利US4808596《hidazo pyridine compounds and pharmaceutical compositions containing same))公开的泰妥拉唑的合成方法见下式权利要求1.，其特征在于所述制备方法包括以下步骤1)2-咪唑并吡啶的制备向反应瓶中加入2-巯基-5-甲氧基咪唑-吡啶、无机碱和水，搅拌溶解，于常温、l-2h内滴加入质量百分浓度为20-25%的2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐水溶液，滴完常温反应2-4h，反应完毕，过滤、洗涤、干燥得到2-咪唑并W，5-b]吡啶，其中所述2-巯基-5-甲氧基咪 R^-吡啶与无机碱的摩尔比为1 2-3，2-巯基-5-甲氧基咪唑- ，5_b]吡啶与水的重量比为1 8-12，2-巯基-5-甲氧基咪唑，5-b]吡啶与2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的摩尔比为1 0. 90-1. 5 ；2)泰妥拉唑盐的制备向反应瓶中加入步骤1得到的所述2-咪唑并W，5-b]吡啶、二氯甲烷、甲醇，搅拌使之溶解， 降温至-10--20°C，滴加入质量百分浓度为3-6%的间氯过氧苯甲酸-二氯甲烷溶液，滴加过程反应温度控制在-10--20°C，滴加时间2- ;滴加完毕，控制温度在-10--20°C，反应30-40min ；反应完毕，于10-20°C、滴加质量百分浓度为10_20 %的无机碱水溶液，滴毕，保温搅拌l_2h，保温毕，过滤、洗涤、干燥得到泰妥拉唑盐，其中所述2-咪唑并W，5-b]吡啶与二氯甲烷的重量比为 1 10-20，2-咪唑并W，5-b] 吡啶与甲醇的重量比为1 0.5-2，2-咪唑并W，5-b]吡啶与间氯过氧苯甲酸的重量比为1 0.5-0.6，2-咪唑并W，5-b]吡啶与无机碱的重量比为 1 0. 5-1 ；3)泰妥拉唑的制备制备向反应瓶中加入步骤2得到的所述泰妥拉唑盐、亲水性溶媒和水，降温至0-10°C，l_2h内滴加入l-6mol/L盐酸调pH至7. 0-8. 0，过滤、洗涤、干燥得到泰妥拉唑，其中所述泰妥拉唑盐、亲水溶媒、水的重量比为1 2-3 4-6。2.根据权利要求1所述的，其特征在于所述步骤1中的过滤、洗涤、干燥操作为过滤完毕，依次用水、乙醇洗涤得到湿粉；湿粉真空干燥，控制干燥温度50-60°C、真空度0. 07-0. IMpa,干燥至恒重，得2-咪唑并吡啶。3.根据权利要求1所述的，其特征在于所述步骤2中的过滤、洗涤、干燥操作为过滤完毕，用丙酮洗涤滤饼得到湿粉；湿粉于30-40°C真空干燥至恒重，得泰妥拉唑盐。4.根据权利要求1所述的，其特征在于所述步骤3中的过滤、洗涤、干燥操作为过滤完毕，滤饼用水、丙酮洗涤得到湿粉，湿粉于30-40°C真空干燥至恒重，得泰妥拉唑。5.根据权利要求1所述的，其特征在于所述无机碱为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。6.根据权利要求1所述的，其特征在于所述亲水溶媒为丙酮、乙醇、甲醇或异丙醇。全文摘要本专利技术公开了，其采用2-巯基-5-甲氧基咪唑-吡啶在无机碱作用下，以水为反应溶剂，与2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐发生缩合反应得2-咪唑并吡啶，所述得到的化合物与间氯过氧苯甲酸发生氧化反应得泰妥拉唑盐，泰妥拉唑盐加至亲水溶媒溶液中，用稀盐酸调pH至7.0-8.0，过滤、洗涤、干燥得泰妥拉唑。本专利技术缩合反应采用水代替乙醇或甲醇作为反应溶剂，减少了蒸馏回收溶剂、氯仿萃取、溶剂结晶步骤；没有使用大量的有毒有害溶剂；缩合步骤从回流反应改进到常温反应；氧化反应步骤采用毒性较小的甲醇和二氯甲烷混合溶剂替代肝毒性较大的氯仿作为反应溶剂；成品中的溶媒残留容易达标。文档编号C07D471/04GK102304127SQ20111018489公开日2012年1月4日 申请日期2011年6月30日 优先权日2011年6月30日专利技术者唐仕阳, 张发香, 张颖 申请人:福建省福抗药业股份有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种泰妥拉唑的新制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：１）２－［２－（３，５－二甲基）－４－甲氧基吡啶甲基硫醚－５－甲氧基］咪唑并［４，５－ｂ］吡啶的制备：向反应瓶中加入２－巯基－５－甲氧基咪唑－［４，５－ｂ］吡啶、无机碱和水，搅拌溶解，于常温、１－２ｈ内滴加入质量百分浓度为２０－２５％的２－氯甲基－３，５－二甲基－４－甲氧基吡啶盐酸盐水溶液，滴完常温反应２－４ｈ，反应完毕，过滤、洗涤、干燥得到２－［２－（３，５－二甲基）－４－甲氧基吡啶甲基硫醚－５－甲氧基］咪唑并［４，５－ｂ］吡啶，其中所述２－巯基－５－甲氧基咪唑－［４，５－ｂ］吡啶与无机碱的摩尔比为１∶２－３，２－巯基－５－甲氧基咪唑－［４，５－ｂ］吡啶与水的重量比为１∶８－１２，２－巯基－５－甲氧基咪唑－［４，５－ｂ］吡啶与２－氯甲基－３，５－二甲基－４－甲氧基吡啶盐酸盐的摩尔比为１∶０．９０－１．５；２）泰妥拉唑盐的制备：向反应瓶中加入步骤１得到的所述２－［２－（３，５－二甲基）－４－甲氧基吡啶甲基硫醚－５－甲氧基］咪唑并［４，５－ｂ］吡啶、二氯甲烷、甲醇，搅拌使之溶解，降温至－１０－－２０℃，滴加入质量百分浓度为３－６％的间氯过氧苯甲酸－二氯甲烷溶液，滴加过程反应温度控制在－１０－－２０℃，滴加时间２－３ｈ；滴加完毕，控制温度在－１０－－２０℃，反应３０－４０ｍｉｎ；反应完毕，于１０－２０℃、滴加质量百分浓度为１０－２０％的无机碱水溶液，滴毕，保温搅拌１－２ｈ，保温毕，过滤、洗涤、干燥得到泰妥拉唑盐，其中所述２－［２－（３，５－二甲基）－４－甲氧基吡啶甲基硫醚－５－甲氧基］咪唑并［４，５－ｂ］吡啶与二氯甲烷的重量比为１∶１０－２０，２－［２－（３，５－二甲基）－４－甲氧基吡啶甲基硫醚－５－甲氧基］咪唑并［４，５－ｂ］吡啶与甲醇的重量比为１∶０．５－２，２－［２－（３，５－二甲基）－４－甲氧基吡啶甲基硫醚－５－甲氧基］咪唑并［４，５－ｂ］吡啶与间氯过氧苯甲酸的重量比为１∶０．５－０．６，２－［２－（３，５－二甲基）－４－甲氧基吡啶甲基硫醚－５－甲氧基］咪唑并［４，５－ｂ］吡啶与无机碱的重量比为１∶０．５－１；３）泰妥拉唑的制备：制备向反应瓶中加入步骤２得到的所述泰妥拉唑盐、亲水性溶媒和水，降温至０－１０℃，１－２ｈ内滴加入１－６ｍｏｌ／Ｌ盐酸调ｐＨ至７．０－８．０，过滤、洗涤、干燥得到泰妥拉唑，其中所述泰妥拉唑盐、亲水溶媒、水的重量比为１∶２－３∶４－６。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张发香，唐仕阳，张颖，
申请(专利权)人：福建省福抗药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：35
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