本发明专利技术公开了氨基酸修饰的1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸及其合成方法和应用。本发明专利技术提供具有抗血栓活性的N-[(1S，3S)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰基]-N’-氨基酸酰基肼，其结构式为通式I所示，其中，AA选自甘氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、酪氨酸、苏氨酸、丝氨酸、色氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺或谷酰胺残基。本发明专利技术采用体外抗血小板聚集实验以及体内抗血栓活性实验(颈总动脉-静脉体外循环旁路丝线模型)评价了本发明专利技术化合物的抗血小板聚集活性；试验结果表明，本发明专利技术化合物具有优异的抗血栓活性，可制备成抗血栓剂。
【技术实现步骤摘要】
,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸及其合成方法和应用的制作方法
本专利技术涉及咔啉羧酸的衍生物，尤其涉及，2，3，4-四氢- β -咔啉-3-羧酸及其合成方法，本专利技术还涉及它们作为抗血栓剂的应用，本专利技术属于咔啉羧酸衍生物领域
技术介绍
血管栓塞性疾病是危害人们生命健康的重要疾病。血栓形成是血管栓塞性疾病发病的最重要的病因。寻找抗血栓药物是新药研究的热点之一。1，2，3，4_四氢-β-咔啉-3-S-羧酸是广泛存在于中草药之中的一类重要吲哚生物碱，具有抗血小板聚集活性。 本专利技术人曾经披露，在1，2，3，4_四氢-β-咔啉-3-羧酸的1位和/或3位引入氨基酸可以改善1，2，3，4_四氢-β-咔啉-3-羧酸的生物利用度。本专利技术人还披露，氨基酸修饰的1， 2，3，4_四氢-β-咔啉-3-羧酸的抗血栓活性与它们的伸展构象有关(Jiawang Liu, Xueyun Jiang,Ming Zhao,Xiaoyi Zhang,MeiqingZheng,Li Peng and Shiqi Peng,A class of 3S_ 2-aminoacyltetrahydro-β -carboline-3-carboxylic acids :Their facile synthesis, inhibition for platelet activation and high in vivo anti-thrombotic potency)。 本专利技术人认识到，在1，2，3，4-四氢-β -咔啉-3-S-羧酸的3位引入胼为臂链接氨基酸有利于形成伸展构象，可以提高生物活性。
技术实现思路
本专利技术依据血栓形成是血管栓塞性疾病发病的最重要的病因、依据1，2，3，4_四氢-β -咔啉-3-S-羧酸是抗血小板聚集活性的天然物质、依据在1，2，3，4-四氢- β-咔啉-3-羧酸的1位和/或3位引入氨基酸可以改善1，2，3，4_四氢- β -咔啉-3-羧酸的生物利用度、依据氨基酸修饰的1，2，3，4_四氢- β -咔啉-3-羧酸的抗血栓活性与它们的伸展构象有关、依据在1，2，3，4_四氢- β -咔啉-3-S-羧酸的3位引入胼为臂链接氨基酸有利于形成伸展构象的设想，本专利技术提供了 N--N’ -氨基酸酰基胼及其制备方法；本专利技术采用体外抗血小板聚集活性实验和体内抗血栓活性实验(颈总动脉-静脉体外循环旁路丝线模型)评价了它们作为抗血栓剂的应用。具体的，本专利技术目的之一是提供具有抗血栓活性的N-[ (1S，3S) -1-甲基-1，2，3，4-四氢-β -咔啉-3-甲酰基]-N’ -氨基酸酰基胼，其结构式为通式I所示权利要求1.具有抗血栓活性的N--N’ -氨基酸酰基胼，其结构式为通式I所示2.一种合成权利要求1所述具有抗血栓活性的N--N’ -氨基酸酰基胼的方法，包括(1)制备1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸；(2)将1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸的羧基用甲酯保护；(3)将步骤的产物与水合联氨发生胼解生成酰胼化合物；(4)将步骤(3)的产物与Boc-L-氨基酸偶联；将偶联后的产物脱去保护基，即得。3.按照权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的1，2，3，4_四氢-β -咔啉-3-羧酸按照以下方法制备得到将L-色氨酸在稀硫酸催化下与乙醛进行 Pictet-Spengler缩合得到1,2,3,4-四氢-β -咔啉_3_羧酸。4.按照权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(3)中所述的Boc-L-氨基酸选自 Boc-L-甘氨酸、Boc-L-丙氨酸、Boc-L-异亮氨酸、Boc-L-亮氨酸、Boc-L-缬氨酸、Boc-L-蛋氨酸、Boc-L-脯氨酸、Boc-L-酪氨酸、Boc-L-苏氨酸、Boc-L-丝氨酸、Boc-L-色氨酸、 Boc-L-天冬氨酸、Boc-L-谷氨酸、Boc-L-天冬酰胺或Boc-L-谷酰胺。5.一种抗血栓的药物组合物，由治疗有效量的权利要求1所述的通式I化合物和药学上可接受的载体或辅料组成。6.权利要求1所述的N--N’ -氨基酸酰基胼在制备抗血栓药物中的用途。全文摘要本专利技术公开了，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸及其合成方法和应用。本专利技术提供具有抗血栓活性的N--N’-氨基酸酰基肼，其结构式为通式I所示，其中，AA选自甘氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、酪氨酸、苏氨酸、丝氨酸、色氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺或谷酰胺残基。本专利技术采用体外抗血小板聚集实验以及体内抗血栓活性实验(颈总动脉-静脉体外循环旁路丝线模型)评价了本专利技术化合物的抗血小板聚集活性；试验结果表明，本专利技术化合物具有优异的抗血栓活性，可制备成抗血栓剂。文档编号C07D471/04GK102234277SQ20101017186公开日2011年11月9日 申请日期2010年5月7日 优先权日2010年5月7日专利技术者彭师奇, 白小贤, 赵明 申请人:首都医科大学本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．具有抗血栓活性的Ｎ－［（１Ｓ，３Ｓ）－１－甲基－１，２，３，４－四氢－β－咔啉－３－甲酰基］－Ｎ’－氨基酸酰基肼，其结构式为通式Ｉ所示：通式Ｉ其中，ＡＡ选自甘氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、酪氨酸、苏氨酸、丝氨酸、色氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺或谷酰胺残基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：彭师奇，赵明，白小贤，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：11
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