本发明专利技术提供了一种靶向于PDGFR-β的主动靶向载药系统及其制备方法，所述的靶向于PDGFR-β的基团为靶向环肽，其特征在于，包括靶向于PDGFR-β的基团，所述的靶向于PDGFR-β的基团与抗肝纤维化药物载体连接。上述靶向于PDGFR-β的主动靶向载药系统的制备方法，其特征在于，具体步骤为：分别合成靶向于PDGFR-β的基团和抗肝纤维化药物载体，将靶向于PDGFR-β的基团与抗肝纤维化药物载体相连接。经试验证明，本发明专利技术的主动靶向载药系统具有长循环性和靶向性并能提高抗肝纤维化药物的药效、减少其副作用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种靶向于血小板源性生长因子受体-β (PDGFR-β)的主动靶向载药系统及其制备方法。
技术介绍
肝纤维化是慢性肝病重要病理特征，是发展到肝硬化的必经阶段。迄今为止国内外的研究就肝纤维化和早期肝硬化可以逆转，已有共识。根据肝纤维化的发病机制，抗肝纤维化治疗大致可分为3个范畴① 祛除肝损害的病因如乙型和丙型肝炎的抗病毒治疗；Φ阻断肝星状细胞(HSC)的激活和增殖，并促进其凋亡；③促进细胞外基质(ECM)的降解。目前国内外的研究在抑制HSC活化并促进其凋亡、调节ECM的合成和降解、调控一些细胞因子和介质等方面取得一些成果， 对肝纤维化的临床治疗提供了一些药物和方法，主要包括干扰素类(IFN-α和IFN-Y)、 细胞因子、抗炎保肝药和一些中医中药等，但总体疗效仍不理想。因此，在我们这样一个肝病大国，加之慢性肝病继续发展成肝硬化和肝癌，给人民大众带来较高的致死率和致残率的情况下，探究理想有效的抗肝纤维化药物和方法，意义深远。分析限制抗肝纤维化药物临床应用的一些重要原因，包括药物半衰期短、靶细胞周围的有效药物浓度不够、疗效较低和药物全身系统作用带来的非靶组织和细胞的副作用大等方面(Bataller R, et al. J. Clin. Invest 2005，115(2) :209-218.)。探寻解决这类问题的途径和方法，以期能改善抗肝纤维化药物的疗效，最终服务于临床治疗，应对策略之一可通过主动靶向载药系统转运药物，达到靶向释药的效果，就是将药物限定于作用部位， 以达到最佳治疗指数和减少作用于非靶向部位引起的副作用的目的，因此，针对肝纤维化相关靶细胞的主动靶向载药系统为无良好治疗效果或(和)有严重非靶细胞副作用的现有的临床抗肝纤维化药物的使用创造了新的机会。鉴于HSC激活在肝纤维化发展过程中的中心事件的地位，因此，HSC是抗肝纤维化治疗的首选靶细。构建针对HSC的靶向载体，并通过载体转运药物，可达到靶向、增加疗效及减少抗肝纤维化药物的全身副作用的目的。近年来，有多种针对HSC靶向载药系统的研究(Adrian, et al. Biochimica et Biophysica Acta-Biomembranes 2007，1768( 6 ) 1430—1439 ；Mei jer DKF, et al. Journal of Con trolled Release 2001,72(1—3): 157—164; Sato, Y, et al. Nature Biotechnology!^, 26(4) : 431-442)，一些靶向载药系统通过特异识别HSC表面优势过度或特异性表达的受体而发挥HSC靶向作用，如与转化生长因子(TGF^1)介质激活相关的针对甘露糖-6-磷酸酯酶/胰岛素样生长因子II型受体的甘露糖-6-磷酸酯酶修饰的人血白蛋白(M6P-HSA)靶向载药系统；针对VI型胶原受体(VI-CR)的RGD环肽-HSA的靶向载药系统；针对血小板源性生长因子受体β (PDGFR-β )的pPB环肽-HSA靶向载药系统；针对视黄醇结合蛋白受体(RBP-R)的Vitamin A-脂质体的靶向载药系统。血小板源性生长因子(PDGF)是肝纤维化形成过程中最强的促增殖因子，与转化生3长因子(TGF-h)在肝纤维化的形成中起着重要作用，而且PDGF受体β (PDGFR-β ) 已被广泛的证明在激活的HSC上优势过量表达(Pinzani Μ, et al. Am J Pathol 1996, 148785-800； Borkham-Kamphorst Ε, et al. Laboratory Investigation 2008, 88 (10) : 1090-1100)，相比于HSC上可被选择的其它靶点(如VI-C受体)，优势过度表达的PDGFR-β显示出与肝纤维的发生和发展更密切的相关性。但由于PDGF作为肝纤维化过程中最强的促HSC的细胞丝裂原，影响到细胞的增殖和分化的重要作用，不能应用PDGF 全分子作为靶点的配体，已有研究(Clements JM, et al. EMBO J 1991, 10:4113-4120; Beljaars L, et al. Biochemical Pharmaco logy200 >, 66 (7) 1307-1317)蹄选并证实了结合的关键位点是PDGF分子27位R和30位I,包含这2个关键位点的pPB能与PDGFR- β结合。对载体表面添加配体结合位点，可构建成主动靶向载体。Beljaars L等(Beljaars L, et al. Biochemical Pharmacology 2003 ； 66 (7) 1307-1317)就利用 pPB 为靶向头基， 人血白蛋白为载体构建了 PPB-HSA主动靶向载药系统，并进一步证明了 pPB可与NIH/3T3 fibroblast细胞株上的PDGFR-β结合，但不会影响细胞内的信号传导。同样的研究团队， 最近报道了他们构建的这个pPB-HAS主动靶向载药系统递送抗肿瘤药物doxorubicin的实际应用(Prakash J, et al. Journal of Controlled Release 2010，145(2) : 91-101)。 另夕卜，Schoemaker MH等(Schoemaker ΜΗ, et al. Molecular Pharmaceutics 2008,5(3): 399-406)也利用pPB作为靶向头基，腺病毒作为载体，构建了 pPB-腺病毒的主动靶向HSC 的基因载体。目前，药物的聚乙二醇化和药物包封于载体脂质体被认为是两种很好的延长药物在体内的半衰期、增加其稳定性、降低免疫源性的有效手段，这样扩大了药物的应用范围，同时减少了刺激和毒副反应的发生。因此，相比于腺病毒载体的一些尚未解决的严重问题(Younes HM, et al. Journal of Pharmaceutical Sciences 2002， 91: 2—17)，月旨质体作为载体在临床应用中更具有安全好、生物相容性好、载药及靶向效果明确的优点，也是最早用于靶向给药的载体，且于1992年美国FDA正式批准脂质体用于人类疾病的治疗。相比于修饰的干扰素和修饰白蛋白的载体系统，脂质体作为载体具有载药谱更广、单体性、不引起蛋白分子空间结构的改变和非免疫原性的优点。目前临床上应用的抗肝纤维化药物，主要包括干扰素(IFN)类、细胞因子、抗炎保肝药和一些中医中药等，虽然总的来说，并没有令人满意抗肝纤维化的临床用药，但在这些药物中比较受肯定的是IFN类。IFN主要包括IFN-α、IFN-β和IFN-γ 3种，其中IFN-α 和IFN-β更多的是通过其明显的抗病毒作用而在慢性肝病的治疗中发挥药效。而IFN-γ 是由致敏的T淋巴细胞和NK细胞产生，它被证明具有广谱抗病毒、抗肿瘤、免疫调节和抗肝纤维化等作用。IFN-Y又称免疫干扰素而不同于IFN-α、β，其抗病毒作用弱于IFN_a、β， 它更具有免疫调节作用，IFN-Y是目前已经被批准应用的抗肝纤维化作用药物，在慢性肝病的治疗中IFN-Y更多的是通过其抗肝纤维化作用，许本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种靶向于ＰＤＧＦＲ－β的主动靶向载药系统，其特征在于，包括靶向于ＰＤＧＦＲ－β的基团，所述的靶向于ＰＤＧＦＲ－β的基团与抗肝纤维化药物载体连接，抗肝纤维化药物载体上担载有抗肝纤维化药物。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王吉耀，陆伟跃，李清华，李锋，谢操，
申请(专利权)人：复旦大学附属中山医院，复旦大学，
类型：发明
国别省市：31
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