包括一种阿片样物质镇痛剂和一种NMDA拮抗剂的局部给药组合物制造技术

本发明专利技术开发了一种阿片样物质局部给药的范例来确定吗啡的外周镇痛效应。在辐射热甩尾实验检测中，吗啡以及如［Ｄ－Ａｌａ２，ＭｅＰｈｅ４，Ｇｌｙ（ｏｌ）５］脑啡肽（ＤＡＭＧＯ）的肽局部给药产生有效的剂量效应依赖的镇痛作用。局部给药可以增强全身给药的效力，这与先前确定的外周和中枢位点的协同作用相似。反复每天局部接触吗啡可迅速产生局部耐受。吗啡局部耐受可以被全身或局部给药的Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸（ＮＭＤＡ）受体拮抗剂ＭＫ８０１和氯胺酮有效阻断。ＮＭＤＡ受体拮抗剂可以逆转已存在的吗啡耐受。局部给药的ＮＭＤＡ拮抗剂阻断局部吗啡耐受的作用说明外周ＮＭＤＡ受体介导局部吗啡的耐受。吗啡与［Ｄ－Ａｌａ２，ＭｅＰｈｅ４，Ｇｌｙ（ｏｌ）５］脑啡肽（ＤＡＭＧＯ）有交叉耐受，但与吗啡－６β－葡糖苷酸没有交叉耐受，说明有不同的作用机制。这些结果对阿片样物质的临床设计和利用有重要作用。本文描述了产生镇痛作用但不诱导耐受的局部药物组合物，其包括一种通过阿片受体发挥作用的镇痛剂以及一种ＮＭＤＡ受体拮抗剂。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及由单纯一种N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂或与经阿片受体发挥外周镇痛作用的镇痛药组合的局部给药组合物，以及所述局部给药组合物用于治疗疼痛且对镇痛药不产生/或产生最低程度耐受的用途。
技术介绍
吗啡是μ阿片样受体的强激动剂，有重要的中枢作用位点(Reisine和Pasternak,1996)。外周机制也已见报道，其重要性也逐渐被人们所理解(Stein等，1995；Barber和Gottschlich,1992；Joris等，1987；Junien和Wettstein,1992)。在临床治疗疼痛中，外周镇痛药有很多潜在的优点，尤其是控制如便秘和镇静等全身用药时出现的典型的副作用。在尾巴局部给药时，吗啡和其它的阿片样物质是有效的镇痛药，既有单独的外周作用又有中枢部位的协同作用(Kolesnikov等，1996)。在许多方面，这些研究与临床观察相似(Stein,1993；Dahl等，1990；Dalsgaard等，1994；Heard等，1992；Joris等，1987；Khoury等，1992；Mays等，1987；Raja等，1992)。系统性吗啡耐受也涉及外周机制(Ko本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种局部药物组合物，其包括至少一种Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体拮抗剂和至少一种通过阿片受体发挥作用的镇痛药，以及一种可药用的局部赋形剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 1998-7-16 60/092,9821.一种局部药物组合物，其包括至少一种N-甲基-D-夭冬氨酸受体拮抗剂和至少一种通过阿片受体发挥作用的镇痛药，以及一种可药用的局部赋形剂。2.根据权利要求1的局部药物组合物，其包括至少一种镇痛药，且其中的镇痛药选自阿片、阿片衍生物、阿片样物质、脑啡肽、内啡肽及合成的阿片肽。3.根据权利要求2的局部药物组合物，其中阿片样物质选自乙基吗啡、氢吗啡、吗啡、羟基二氢吗啡酮、可待因、左啡诺、羟考酮、戊唑辛、丙氧酚、芬太尼、舒芬太尼、洛芬太尼、吗啡-6-葡糖苷酸和丁丙诺啡。4.根据权利要求2的局部药物组合物，其中脑啡肽选自[D-Ala2,MePhe4,Gly(ol)5]脑啡肽和内啡肽。5.根据权利要求1的局部药物组合物，其中镇痛药为吗啡。6.根据权利要求1的局部药物组合物，其中NMDA受体拮抗剂选自右美沙酚、右啡烷、氯胺酮、吡咯并喹啉醌、顺-4-(膦酰甲基)-2-哌啶羧酸、MK801、美金刚和它们的混合物及它们的可药用盐类。7.根据权利要求1的局部药物组合物，其进一步包括一种局部麻醉剂。8.根据权利要求7的局部药物组合物，其中局部麻醉药选自利多卡因、丁哌卡因、甲哌卡因、罗哌卡因、丁卡因和苯唑卡因。9.一种为哺乳动物提供外周镇痛作用的方法，其包括在局部施与至少一种通过阿片受体发挥作用的镇痛药之前、同时或之后局部应用减轻或预防耐受的剂量的至少一种NMDA受体拮抗剂。10.根据权利要求9...

【专利技术属性】
技术研发人员：尤里科勒斯尼科夫，加夫里尔W帕斯特纳克，
申请(专利权)人：纪念斯隆凯特林癌症中心，
类型：发明
国别省市：US[美国]