用于治疗癌症的方法和组合物技术

本发明专利技术提供了通过施用至少一种WT1肽或针对表达WT1的癌症的细胞毒性T细胞(CTL)和至少一个检查点抑制剂的组合来治疗，减少WT1表达癌症的发生率并诱导免疫应答的方法。可以通过向受试者施用一种或多种试剂，来向受试者施用至少一种WT1肽，导致递送一种或多种WT1肽并诱导针对表达WT1的癌症的免疫应答。这些WT1递送剂的实例包括：(i)分离的WT1肽，(ii)编码所述至少一种WT1肽的核酸，和(iii)包含或呈递所述至少一种WT1肽或编码至少一种WT1肽的核酸的免疫细胞。免疫细胞。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗癌症的方法和组合物
[0001]本申请为申请日为2016年11月18日、申请号为201680077975.1、专利技术名称为“用于治疗癌症的方法和组合物”的专利技术专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术提供了治疗表达WT1的癌症，减少表达WT1的癌症的发生率和诱导针对表达WT1的癌症的免疫应答的方法，以及用于相同目的的组合物。

技术实现思路

[0003]本专利技术提供治疗，减少针对表达WT1的癌症的发生率和诱导针对表达WT1的癌症的免疫应答的方法，以及包含用于相同目的的免疫原性组合物的组合物。在一个实施方案中，本专利技术提供用于这种用途的方法，其包括向有需要的受试者施用(a)针对表达WT1的癌症的一种或多种WT1肽或细胞毒性T细胞(CTL)，和(b)一种或多种检查点抑制剂。一种或多种WT1肽可以通过向受试者施用一种或多种试剂施用受试者，导致一种或多种WT1肽的递送和诱导针对表达WT1的癌症的免疫应答。可以使用的这些WT1递送剂的实例包括：(i)分离的WT1肽，(ii)编码所述至少一种WT1肽的核酸，和(iii)包含或呈递所述至少一种WT1肽或编码至少一种WT1肽的核酸的免疫细胞。
[0004]一种或多种WT1肽可以是作为WT1蛋白片段的天然肽，或者它们可以是具有一种或多种可以增强其免疫原性的修饰的这种肽。这样的修饰可以是氨基酸改变(例如不规则的肽)或任何其他修饰。CTL包括体外或离体制备的WT1特异性CTL，或者它们可以从供体获得。WT1递送剂或CTL可以与载体，赋形剂或稀释剂一起提供在组合物中，其中可以是佐剂。下文描述用于本文实施方法和组合物中的肽组分的非限制性选择。
[0005]一种或多种检查点抑制剂(也称为免疫检查点抑制剂)是阻断或抑制免疫检查点蛋白质的化合物或试剂。作为检查点抑制剂的化合物或试剂的非限制性实例包括小分子，肽和抗体。抗体的非限制性实例包括nivolumab(纳武利尤单抗)(OPDIVO)、pembrolizumab(派姆单抗)(KEYTRUDA)、pidilizumab(CT
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011)、MEDI0680(AMP
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514)、AMP
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224、AUNP
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12、BMS 936559、atezolizumab(MPDL3280A)、durvalumab(MEDI4736)、avelumab(MSB0010718C)、BMS935559(MDX
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1105)、rHIgM12B7、BMS
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986016、GSK2831781、IMP321、lirilumab(BMS
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986015)、IPH2101(1
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7F9)、Indoximod(NLG 9189)、NLG 919、INCB024360、PF
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05082566、Urelumab(BMS
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663513)和MEDI6469。
[0006]在一个实施方案中，实施以下方法，其中将一种或多种WT1递送剂或CTL和一种或多种检查点抑制剂各自根据最大程度上有益于受试者的时间表施用于受试者。因此，所述一种或多种WT1递送剂或CTL和所述一种或多种检查点抑制剂不一定是在同一时间，或者甚至在相同组合物中，或者各自持续相同的时间，或者各自通过相同途径施用。每个WT1肽可以按照特定的时间表来施用，每个检查点抑制剂也是如此。在一个实施方案中，所述至少一种WT1肽和所述至少一种检查点抑制剂的施用方案是同时发生的。在一个实施方案中，所述至少一种WT1肽和所述至少一种检查点抑制剂的施用方案重叠。在一个实施方案中，至少一
种WT1递送剂或CTL和至少一种检查点抑制剂存在于相同的组合物中。在一个实施方案中，本文实施的方法提供了与单独的WT1递送试剂或CTL和检查点抑制剂相比，治疗、减少针对表达WT1的癌症的免疫应答的发生率和诱导针对表达WT1的癌症的免疫应答的增加或增强的能力。在一个实施方案中，由本文所述方法提供的治疗，降低发生率和诱导针对表达WT1的癌症的免疫应答的能力大于单独的WT1递送剂或单独的CTL与单独的检查点抑制剂(一种或多种)的作用的组合。
[0007]WT1递送剂或CTL的剂量水平和施用方案以及检查点抑制剂的剂量水平和施用方案，施用途径以及施用的其它方面被优化以使受试者获得最大益处。本文中的实施方案提供了治疗、减少针对表达WT1的癌症的发生率和诱导针对表达WT1的癌症免疫应答的改善的方法，以及用于相同目的的改善的组合物。
[0008]适用于本文实施方法的癌症是表达WT1蛋白或其片段的任何癌症。在一个实施方案中，癌症是卵巢癌。在另一个实施方案中，癌症是间皮瘤。在另一个实施方案中，癌症是白血病。在其他实施方案中，癌症是维尔姆斯氏瘤(Wilms'tumor)，急性骨髓性白血病(AML)，慢性粒细胞白血病(CML)，骨髓增生异常综合征(MDS)，黑色素瘤，胃癌，前列腺癌，胆道癌，泌尿系统癌症，成胶质细胞瘤，软组织肉瘤，骨肉瘤或非小细胞肺癌(NSCLC)。
[0009]专利技术详述
[0010]本专利技术提供了治疗表达WT1的癌症，减少表达WT1的癌症的发生率和诱导针对表达WT1的癌症的免疫应答的方法，以及包含用于相同目的的免疫原性组合物的组合物。在一个实施方案中，本专利技术提供用于这种用途的方法，其包括向有需要的受试者施用(a)一种或多种WT1肽或细胞毒性T细胞(CTL)，和(b)一种或多种检查点抑制剂。一种或多种WT1肽可以通过向受试者施用一种或多种试剂施用受试者，导致一种或多种WT1肽的递送和诱导针对表达WT1的癌症的免疫应答。可以使用的这些WT1递送剂的实例包括：(i)分离的WT1肽，(ii)编码所述至少一种WT1肽的核酸，和(iii)包含或呈递所述至少一种WT1肽或编码至少一种WT1肽的核酸的免疫细胞。
[0011]卵巢癌是美国妇女中最常见的妇科恶性肿瘤之一，也是妇女癌症死亡的第五常见原因。每年诊断超过22,000例，每年估计有15,500例死亡[1]。大多数患者在发病时有广泛的疾病[2]。晚期疾病的5年生存率仍低于30％[1]。尽管对于许多患者可以预期在初始化疗后完全缓解临床症状，但对常规护理常常进行二次剖腹探查的回顾表明，少于50％的患者实际上没有疾病[3]。此外，近二分之一的阴性二次手术患者复发并需要额外治疗[4]。许多患者将通过额外的化疗获得第二次完整的临床反应。但是，几乎所有患者在9
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11个月的短暂缓解期后都会复发[5]。需要延长缓解或预防复发的有效策略，因为随后的缓解持续时间越来越短，直到化疗耐药广泛发展[2]。
[0012]已经显示抗体和T细胞效应器均在卵巢癌模型中提供益处。已经注意到抗体可以减少早期组织侵袭[6]。临床前模型还通过使用被动施用和疫苗诱导的抗体，证明循环肿瘤细胞的清除和消除系统性微转移。关于T细胞效应器，全球性激活的免疫应答已被证明与晚期卵巢癌患者改善的临床预后有关。Zhang等人发现肿瘤浸润的T细本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于治疗表达WT1的癌症、减少表达WT1的癌症的发生率或诱导针对表达WT1的癌症的免疫应答的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用：(a)至少一种WT1肽，或针对至少一种WT1肽的细胞毒性T细胞(CTL)，和(b)至少一种检查点抑制剂，其中所述至少一种WT1肽通过施用一种或多种以下WT1递送剂施用至所述受试者：(i)分离的WT1肽，(ii)编码所述至少一种WT1肽的核酸，(iii)包含或呈递所述至少一种WT1肽的免疫细胞，或(iv)包含编码所述至少一种WT1肽的核酸的免疫细胞，其中所述至少一种WT1肽为YMFPNAPYL(SEQ ID NO:124)、RSDELVRHHNMHQRNMTKL(SEQ ID NO:1)、PGCNKRYFKLSHLQMHSRKHTG(SEQ ID NO:2)和SGQAYMFPNAPYLPSCLES(SEQ ID NO:125)的组合，其中所述癌症是间皮瘤，白血病，维尔姆斯氏瘤，急性骨髓性白血病(AML)，慢性骨髓性白血病(CML)，骨髓增生异常综合征(MDS)，黑色素瘤，胃癌，前列腺癌，胆道癌，泌尿系统癌，成胶质细胞瘤，软组织肉瘤，骨肉瘤或非小细胞肺癌(NSCLC)。2.权利要求1的方法，其中所述CTL在体外或离体制备，或从供体获得。3.权利要求1的方法，其中所述WT1递送剂与载体、赋形剂或稀释剂一起施用。4.权利要求1的方法，其中所述WT1递送剂与佐剂一起施用。5.权利要求1的方法，其中所述检查点抑制剂阻断或抑制选自以下的检查点蛋白：CTLA
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4、PD
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L1、PD
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L2、PD1、B7
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H3、B7
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H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN
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15049、CHK 1激酶和CHK2激酶、A2aR、和B
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7家族配体。6.权利要求1的方法，其中所述检查点抑制剂为纳武利尤单抗、派姆单抗、pidilizumab、BMS 936559、MPDL328OA、MEDI0680(AMP
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514)、AMP
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224、AUNP
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12、atezolizumab(MPDL3280A)、durvalumab(MEDI4736)、avelumab(MSB0010718C)、BMS935559(MDX
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1105)、rHIgM12B7、BMS
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986016、GSK2831781、IMP321、lirilumab(BMS
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986015)、IPH21...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：纪念斯隆凯特林癌症中心，
类型：发明
国别省市：