选择用于过继细胞疗法的T细胞系及其供体的方法技术

本文揭示了选择用于治疗性给予携带/患有或疑似携带/患有病原体或癌症的患者的同种异体T细胞系的方法。还揭示了选择从中得到用于治疗性给予携带/患有或疑似携带/患有病原体或癌症的患者的同种异体T细胞系的供体的方法。法。法。

【技术实现步骤摘要】
选择用于过继细胞疗法的T细胞系及其供体的方法
[0001]本申请是申请日为2015年11月4日，申请号为201580072206.8，名称为“选择用于过继细胞疗法的T细胞系及其供体的方法”的中国专利技术专利申请的分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求2014年11月5日提交的临时申请号62/075,856的权益，其通过引用以其整体结合到本文中。
[0004]政府权利声明
[0005]本专利技术在国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的NCI Ca 23766、SR21 CA 162002、SP30
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Ca08748
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40、P01 Ca 106450、P01 Ca 52477
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13、P01 Ca54350的政府支持下完成。政府在本专利技术中享有一定权利。
1.专利

[0006]本文公开了选择用于治疗性给予携带/患有或疑似携带/患有病原体或癌症的患者的同种异体T细胞系的方法。还公开了选择从中得到用于治疗性给予携带/患有或疑似携带/患有病原体或癌症的患者的同种异体T细胞系的供体的方法。
[0007]2.专利技术背景
[0008]抗病毒CD8+T细胞对由病毒基因组编码的一小部分潜在肽决定簇起反应。细胞毒性T细胞通过T细胞受体(TCR)同与主要组织相容性(MHC)I类分子复合的8
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11个氨基酸抗原肽的相互作用识别被感染的细胞。这些MHC
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肽复合物产生于内源合成的病毒蛋白质的胞内加工(Saveanu,L.等,Immunol Rev,2005.207:42
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59；Strehl,B.等,Immunol Rev,2005.207:19
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30)。
[0009]肽决定簇与特定HLA分子内的预测的结合基序结合。虽然可产生多个肽表位，但T细胞应答集中在多个选定表位，一种称为免疫显性的现象(Sercarz,E.E.等,Annu Rev Immunol,1993.11:729
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66；Yewdell,J.W.和J.R.Bennink,Annu Rev Immunol,1999.17:51
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88)。CD8
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T细胞应答对病原体的高度聚焦性质表明各个表位在其诱导T细胞应答的能力上不同(Yewdell,J.W.和J.R.Bennink,Annu Rev Immunol,1999.17:51
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88)。
[0010]可根据表位用于对任何特定病毒肽的整体T细胞应答的成比例的贡献，对在任何指定个体中诱导最显著的T细胞应答的肽表位进一步分类。“免疫显性”表位被最丰富的关联T细胞群识别，而“亚显性”表位被不太丰富的T细胞群识别。因此，根据其对总体T细胞应答的相对贡献，可将各个表位归类为显性、共显性或亚显性，从而建立免疫显性分层。
[0011]在小鼠的流感病毒感染的情况下，CD8 T细胞应答通常只针对少数特定表位(La Gruta,N.L.等,Proc Natl Acad Sci U S A,2006.103:994
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999)。在特别极端的实例中，对小鼠副流感病毒(仙台病毒)的整个CD8
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T细胞应答针对单一表位Cole,G.A.等,Int Immunol,1994.6:1767
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1775；Kast,W.M.等,Proc Natl Acad Sci U S A,1991.88:2283
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2287)。
[0012]已表征了针对若干病毒感染的人T细胞应答。针对人免疫缺陷病毒(HIV)的T细胞应答的研究导致在该病毒的不同蛋白质中鉴定出几个表位，而且这些研究还显示，免疫显
性表位可由在共遗传这些HLA等位基因的个体中普遍的人白细胞抗原(HLA)等位基因例如HLA A0301、B0702或A0201提呈(Day,C.L.等,J Virol,2001.75:6279
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6291)。此外，在不同的感染阶段，多个表位可由这些相同的HLA等位基因提呈(Yu,X.G.等,J Virol,2002.76:8690
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8701)。对针对人巨细胞病毒(CMV)的T细胞应答的评价导致在该病毒的最有免疫原性的蛋白质(即CMVpp65和IE1)中鉴定出几个免疫显性表位，及其提呈性(presenting)HLA等位基因。这随后在遗传特定HLA等位基因(例如HLA B0702和HLA A0201)的个体中识别出，由这些等位基因提呈的表位构成免疫显性表位。当这些等位基因共遗传时，由HLA B0702提呈的表位构成免疫显性T细胞应答，而HLA A0201提呈的表位是亚显性的(Lacey,S.F.等,Hum Immunol,2003.64:440
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452)。
[0013]免疫显性反映了控制抗原加工和呈递以及T细胞激活和T细胞受体亲合力的多个正因素和负因素的最终产物(Yewdell,J.W.和J.R.Bennink,Annu Rev Immunol,1999.17:51
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88)。在这些当中，迄今在大部分研究中评价的主要因素包括受感染个体的遗传HLA I类背景、病毒蛋白质的序列和病毒感染的动力学，以及HLA沟中的结合亲和力以及肽
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MHC复合物的TCR亲和力。
[0014]在同种异体造血干细胞移植(HSCT)后，使用供体来源的病毒特异性T细胞的过继免疫疗法在清除病毒感染例如EB病毒(EBV)和CMV中可能是有效的。供体来源的病毒特异性T细胞的适时可用性的缺乏是该治疗方法成功应用的主要限制。此外，这类细胞无法从血清反应阴性供体和脐带血供体产生。在这类情况下，对于这类患者的重度病毒感染的治疗，可容易地获得预先产生的第三方供体来源的病毒特异性T细胞。几个组群表明使用基于2个或更多个HLA等位基因选配凭经验输入的CTL系，用于治疗EBV、CMV和腺病毒(ADV)感染的第三方供体来源的病毒特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)系的安全和潜在功效(Haque,T等,Lancet,2002.360:436
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442；Barker,J.N.等,Blood,2010.116:5045
‑
5049；Doubrovina,E.等,Blood,2012.119:2644
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2656；Uhlin,M.等,Clinical Infectious Diseases,2012.55:1064
‑
1073；Leen,A.M.等,Blood,2013.121:5113
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5123)。需要选择CTL系以确保CTL治疗的高度和一致功效的方法。
[0015]本文参考文献的引用不应解释为承认所述文献是本公开内容的先有技术。
[0016]3.专利技术概述
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种选择用于治疗性给予患有或疑似患有癌症的人类患者的同种异体T细胞系的方法，包括：使用示图选择与识别癌症抗原的至少一个表位的患者是同种异体的T细胞系，所述示图(i)鉴定多个HLA等位基因和任选HLA等位基因组合，和(ii)揭示各个识别癌症的抗原的至少一个表位并受限于大量HLA等位基因或HLA等位基因组合的T细胞系的相对活性的指标；其中在示图中，各个鉴定的HLA等位基因或HLA等位基因组合与受限于HLA等位基因或HLA等位基因组合的T细胞系的相对活性的相应指标有关，所述相对活性是由T细胞系显示的针对癌症的已知活性的相对度量；其中(A)所选的T细胞系具有与患者或患者中的患病细胞一样的通过示图鉴定的T细胞系的识别受其限制的HLA等位基因或HLA等位基因组合；和(B)所选的T细胞系受其限制的HLA等位基因或HLA等位基因组合在示图中与在示图中已知与患者或患者的患病细胞一致且未以别的方式使之不合格的HLA等位基因和HLA等位基因组合中的最高相对活性的指标有关。2.如权利要求1所述的方法，所述方法进一步包括在选择步骤之前制作示图的步骤。3.如权利要求2所述的方法，所述方法进一步包括在制作步骤之前测量相对活性的步骤。4.如权利要求1所述的方法，所述方法进一步包括在选择步骤之前确定患者或患者的患病细胞的HLA配型的步骤。5.如权利要求4所述的方法，其中确定的步骤包括对至少4个HLA基因座分型。6.如权利要求1所述的方法，其中所述示图是通过相对活性排序的大量HLA等位基因和任选HLA等位基因组合的一览表。7.如权利要求1所述的方法，其中所述示图是列举大量HLA等位基因和任选HLA等位基因组合的数据库，每一个与表明相对活性的评分有关。8.如权利要求1所述的方法，其中所述示图是散点图。9.如权利要求8所述的方法，其中散点图的第一轴表示大量HLA等位基因和任选HLA等位基因组合中不同的HLA等位基因和任选HLA等位基因组合；且散点图的第二轴表示在用对各个T细胞系是自体的并负载显示癌症的抗原性的一种或多种肽的抗原呈递细胞刺激时，来源于针对其在示图中揭示相对活性的指标的各T细胞系的干扰素
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γ
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分泌CD3
+
细胞的百分比，作为所述相对活性的指标。10.如权利要求1所述的方法，其中所述相对活性是T细胞系在患有癌症的患者的治疗中的体内临床功效。11.如权利要求1所述的方法，其中所述示图存储在数据库中。12.如权利要求1所述的方法，其中所述方法是计算机执行的。13.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症是血癌。14.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症是乳腺、肺、卵巢、胃、胰腺、喉、食管、睾丸、肝、腮腺、胆管、直肠、宫颈、子宫、子宫内膜、肾、膀胱、前列腺、甲状腺、脑或皮肤的癌症。15.如权利要求1所述的方法，其中所述抗原是WT1。16.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症是淋巴增殖性病症。17.如权利要求16所述的方法，其中所述癌症是EBV阳性移植后淋巴增殖性病症。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述抗原是EBNA1、EBNA2、EBNA3A、EBNA3B或EBNA3C。19.如权利要求17所述的方法，其中所述抗原是LMP1或LMP2。20.如权利要求1所述的方式，其中所述癌症是EBV阳性鼻咽癌。21.如权利要求20所述的方法，其中所述抗原是EBNA1、LMP1或LMP2。22.一种选择从其得到同种异体T细胞系用于治疗性给予患有或疑似患有癌症的人类患者的同种异体T细胞供体的方法，所述方法包括：使用示图，选择对患者是同种异体的T细胞供体，所述示图(i)鉴定多个HLA等位基因和任选HLA等位基因组合，和(ii)揭示各个识别癌症的抗原的至少一个表位并受限于大量HLA等位基因或HLA等位基因组合的不同HLA等位基因或HLA等位基因组合的T细胞系的相对活性的指标；其中在示图中，各个鉴定的HLA等位基因或HLA等位基因组合与受限于HLA等位基因或HLA等位基因组合的T细胞系的相对活性的相应指标有关，所述相应活性是由T细胞系显示的针对癌症的已知活性的相对度量；其中(A)所选的T细胞供体具有与患者或患者中的患病细胞一样的至少一个HLA等位基因或HLA等位基...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：纪念斯隆凯特林癌症中心，
类型：发明
国别省市：