用于靶向突变型RAS的组合物和方法技术

本发明专利技术涉及治疗与突变型RAS相关的癌症的组合物和方法。在某些方面，本发明专利技术涉及抗原性RAS肽片段和在特定HLA类型的背景下结合特定的突变型RAS肽片段的T细胞受体。的突变型RAS肽片段的T细胞受体。的突变型RAS肽片段的T细胞受体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于靶向突变型RAS的组合物和方法
[0001]相关申请的引证
[0002]本申请要求2019年1月25日提交的美国临时专利申请序列号62/796,733的优先权，该临时专利申请通过引证以其整体并入本文。

技术介绍

[0003]体细胞突变已经被鉴定为肿瘤发生的常见驱动因子。Ras基因中的激活点突变是在人类癌症中鉴定的第一个体细胞点突变。RAS突变是在人类癌症中发现的最常见的体细胞突变，并且它们有助于各种高度流行的恶性肿瘤的发病机制，所述恶性肿瘤包括肺、结肠直肠和胰腺导管腺癌。突变型RAS(mutant RAS)是用于治疗癌症的一个有吸引力的靶标，因为其被认为是由癌细胞独特表达的驱动突变并且对肿瘤生长和存活很重要。这些突变通常涉及RAS蛋白的密码子12位置，并且氨基酸变化高度保守，最常见的是由G12C、G12D、G12R和G12V氨基酸取代引起的。病理性RAS突变是功能增益突变，其导致促进细胞生长的细胞内GTP酶信号转导的组成型激活(constitutive activation)。RAS突变可以在某些癌症类型中以高频率发现。例如，G12D和G12V突变存在于60％至70％的胰腺癌和20％至30％的结肠直肠癌中。不幸的是，没有有效的RAS癌蛋白的药理学抑制剂。
[0004]因此，本领域需要用于治疗突变型RAS相关癌症的组合物和方法。本专利技术解决并满足这些和其它需求。

技术实现思路

[0005]在一个方面，本专利技术提供了包含突变型RAS肽的免疫原性组合物(immunogenic composition)，所述突变型RAS肽包含在相对于野生型RAS的G12的位置处的突变。在一个实施方式中，所述肽包含G12C、G12D、G12R或G12V突变。在一个实施方式中，突变型RAS肽包含9或10个氨基酸残基。
[0006]在一个实施方式中，突变型RAS肽包含与选自SEQ ID NO:1
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16的氨基酸序列至少80％同源的氨基酸序列。在一个实施方式中，突变型RAS肽包含选自SEQ ID NO:1
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16的氨基酸序列。
[0007]在一个实施方式中，本专利技术提供了包含编码突变型RAS肽的核酸序列的分离的核酸分子，所述突变型RAS肽在相对于野生型RAS的G12的位置处包含突变。
[0008]在一个实施方式中，本专利技术提供了被修饰以包含或表达突变型RAS肽的细胞，所述突变型RAS肽在相对于野生型RAS的G12的位置处包含突变。在一个实施方式中，所述细胞为免疫细胞。在一个实施方式中，免疫细胞选自由下述组成的组：抗原呈递细胞、B细胞、树突细胞、巨噬细胞、朗格汉斯细胞、T细胞、NK细胞、NK T细胞。
[0009]在一个方面，本专利技术提供了在受试者中诱导免疫应答(immune response，免疫响应)的方法，所述方法包括向受试者施用免疫组合物(immunological composition)，所述免疫组合物包含突变型RAS肽，所述突变型RAS肽在相对于野生型RAS的G12的位置处包含突变；或编码突变型RAS肽的核酸分子，所述突变型RAS肽在相对于野生型RAS的G12的位置处
包含突变。
[0010]在一个实施方式中，所述方法包括鉴定(identify，确定，识别)受试者的HLA类型，以及向受试者施用包含或编码突变型RAS肽的组合物，所述突变型RAS肽在相对于野生型RAS的G12的位置处包含突变，其中突变型RAS肽与受试者的鉴定的HLA分子结合。在一个实施方式中，受试者患有RAS相关癌症或处于患上RAS相关癌症的风险中。在一个实施方式中，癌症选自由下述组成的组：胰腺癌、胰腺导管腺癌(PDA)、结肠癌、结直肠腺癌、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、肺腺癌、黑色素瘤、子宫癌、甲状腺癌、急性骨髓性白血病(AML)、尿路上皮癌、胃腺癌和宫颈腺癌、头颈部鳞状细胞癌(SCC)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、食管腺癌、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、肺SCC、小细胞肺癌(SCLC)、肾乳头状癌、肝细胞癌(HCC)、乳腺癌、宫颈SCC、卵巢腺癌、肾上腺癌、前列腺癌、成神经细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤(GBM)、成神经管细胞瘤、肾细胞癌(RCC)、食管SCC、骨肉瘤、肉瘤和小肠神经内分泌肿瘤(NET)。
[0011]在一个方面，本专利技术提供了在受试者中诱导免疫应答的方法，所述方法包括使细胞与包含突变型RAS肽的组合物接触，所述突变型RAS肽在相对于野生型RAS的G12的位置处包含突变，从而刺激细胞；以及向受试者施用经刺激的细胞(stimulated cell)。在一个实施方式中，所述方法包括使受试者的初始T细胞(T cell，幼稚T细胞)与呈递突变型RAS肽的抗原呈递细胞接触，从而刺激T细胞。在一个实施方式中，细胞对受试者而言是自体的。在一个实施方式中，T细胞和抗原呈递细胞对受试者而言是自体的。
[0012]在一个方面，本专利技术提供了一种组合物，其包含在选自由以下组成的组的HLA分子的背景下特异性地结合突变型RAS(mRAS)肽的T细胞受体(TCR)：HLA
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A*02:01、HLA
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A*03:01、HLA
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A*11:01和HLA
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B*07:02。在一个实施方式中，相对于野生型RAS，所述RAS肽在对应于G12的位置处包含突变。在一个实施方式中，相对于野生型RAS，mRAS肽的突变对应于选自由G12C、G12D、G12R和G12V组成的组的突变。
[0013]在一个实施方式中，TCR包含选自由以下组成的组的至少一种CDR：TRAV39 CDR1、TRAV39 CDR2、TRAV39 CDR3、TRBV20
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1 CDR1、TRBV20
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1 CDR2和TRBV20
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1 CDR3。在一个实施方式中，TCR包含TRAV39 CDR1、TRAV39 CDR2、TRAV39 CDR3、TRBV20
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1 CDR1、TRBV20
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1 CDR2和TRBV20
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1 CDR3。
[0014]在一个实施方式中，TCR包含选自由以下组成的组的至少一种CDR：TRAV12
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1 CDR1、TRAV12
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1 CDR2、TRAV12
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1 CDR3、TRBV28 CDR1、TRBV28 CDR2和TRBV28 CDR3。在一个实施方式中，TCR包含TRAV12
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1 CDR1、TRAV12
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1 CDR2、TRAV12
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1 CDR3、TRBV28 CDR1、TRBV28 CDR2和TRBV28 CDR3。
[0015]在一个实施方式中，TCR包含选自由以下组成的组的至少一种CDR：TRAV17 CDR1、TRAV17 CDR2、TRAV17 CDR3、TRBV10
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3 CDR1、TR本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种包含突变型RAS肽的免疫原性组合物，所述突变型RAS肽包含在相对于野生型RAS的G12的位置处的突变。2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述肽包含G12C、G12D、G12R或G12V突变。3.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述突变型RAS肽包含9或10个氨基酸残基。4.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述突变型RAS肽包含与选自SEQ ID NO:1
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16的氨基酸序列至少80％同源的氨基酸序列。5.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述突变型RAS肽包含选自SEQ ID NO:1
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16的氨基酸序列。6.一种分离的核酸分子，所述分离的核酸分子包含编码突变型RAS肽的核酸序列，所述突变型RAS肽包含在相对于野生型RAS的G12的位置处的突变。7.一种被修饰以包含或表达突变型RAS肽的细胞，所述突变型RAS肽包含在相对于野生型RAS的G12的位置处的突变。8.根据权利要求7所述的细胞，其中，所述细胞为免疫细胞。9.根据权利要求10所述的细胞，其中，所述免疫细胞选自由下述组成的组：抗原呈递细胞、B细胞、树突细胞、巨噬细胞、朗格汉斯细胞、T细胞、NK细胞、NK T细胞。10.一种在受试者中诱导免疫应答的方法，包括向所述受试者施用权利要求1所述的免疫组合物。11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述方法包括鉴定受试者的HLA类型以及向所述受试者施用包含或编码突变型RAS肽的组合物，所述突变型RAS肽包含在相对于野生型RAS的G12的位置处的突变，其中，所述突变型RAS肽与鉴定的所述受试者的HLA分子结合。12.根据权利要求10所述的方法，其中，所述受试者患有RAS相关癌症或处于患上RAS相关癌症的风险中。13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述癌症选自由下述组成的组：胰腺癌、胰腺导管腺癌(PDA)、结肠癌、结直肠腺癌、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、肺腺癌、黑色素瘤、子宫癌、甲状腺癌、急性骨髓性白血病(AML)、尿路上皮癌、胃腺癌和宫颈腺癌、头颈部鳞状细胞癌(SCC)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、食管腺癌、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、肺SCC、小细胞肺癌(SCLC)、肾乳头状癌、肝细胞癌(HCC)、乳腺癌、宫颈SCC、卵巢腺癌、肾上腺癌、前列腺癌、成神经细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤(GBM)、成神经管细胞瘤、肾细胞癌(RCC)、食管SCC、骨肉瘤、肉瘤和小肠神经内分泌肿瘤(NET)。14.一种在受试者中诱导免疫应答的方法，包括a.使细胞与包含突变型RAS肽的组合物接触，从而刺激所述细胞，所述突变型RAS肽包含在相对于野生型RAS的G12的位置处的突变；以及b.向所述受试者施用经刺激的所述细胞。15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述方法包括使所述受试者的初始T细胞与呈递所述突变型RAS肽的抗原呈递细胞接触，从而刺激所述T细胞。16.根据权利要求14所述的方法，其中，所述细胞对所述受试者而言是自体的。17.根据权利要求15所述的方法，其中，所述T细胞和所述抗原呈递细胞对所述受试者而言是自体的。18.一种包含T细胞受体(TCR)的组合物，所述T细胞受体在选自由以下组成的组的HLA
分子的背景下特异性地结合突变型RAS(mRAS)肽：HLA
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A*02:01、HLA
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A*03:01、HLA
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A*11:01和HLA
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B*07:02。19.根据权利要求18所述的组合物，其中，相对于野生型RAS，RAS肽包含在对应于G12的位置处的突变。20.根据权利要求19所述的组合物，其中，相对于野生型RAS，mRAS肽的所述突变对应于选自由G12C、G12D、G12R和G12V组成的组的突变。21.根据权利要求18所述的组合物，其中，TCR包含选自由以下组成的组的至少一个CDR：TRAV39 CDR1、TRAV39 CDR2、TRAV39CDR3、TRBV20
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1 CDR1、TRBV20
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1 CDR2和TRBV20
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1 CDR3。22.根据权利要求18所述的组合物，其中，TCR包含TRAV39 CDR1、TRAV39 CDR2、TRAV39 CDR3、TRBV20
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1 CDR1、TRBV20
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1 CDR2和TRBV20
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1 CDR3。23.根据权利要求18所述的组合物，其中，TCR包含选自由以下组成的组的至少一个CDR：TRAV12
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1 CDR1、TRAV12
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1 CDR2、TRAV12
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1 CDR3、TRBV28 CDR1、TRBV28 CDR2和TRBV28 CDR3。24.根据权利要求18所述的组合物，其中，TCR包含TRAV12
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1 CDR1、TRAV12
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1 CDR2、TRAV12
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1 CDR3、TRBV28 CDR1、TRBV28 CDR2和TRBV28 CDR3。25.根据权利要求18所述的组合物，其中，TCR包含选自由以下组成的组的至少一个CDR：TRAV17 CDR1、TRAV17 CDR2、TRAV17CDR3、TRBV10
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3 CDR1、TRBV10
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3 CDR2和TRBV10
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3 CDR3。26.根据权利要求18所述的组合物，其中，TCR...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿达姆，
申请(专利权)人：宾夕法尼亚大学理事会，
类型：发明
国别省市：