用于改善的免疫疗法的方法技术

提供了过继性神经免疫疗法、选择适合过继性神经免疫疗法的对象、选择用于提高治疗性免疫细胞潜力的分子或分子的组合、和降低免疫细胞表面上的PD

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于改善的免疫疗法的方法
相关申请的交叉引用本申请要求于2018年1月25日提交的美国临时专利申请号62/621,805的优先权的权益，其内容通过引用以其整体并入本文。


本专利技术涉及免疫疗法领域。

技术介绍

T细胞对于正常持续的身体功能以及对于克服各种不同类型的多种疾病和其它病理状况，其中包括：癌症、传染病、自身免疫性疾病、退行性疾病、免疫缺陷疾病、代谢疾病、遗传疾病、损伤和创伤等至关重要。T细胞对于识别和根除癌症和传染性介质(agents)尤其重要。然而，在许多病理中，由于各种不同因素导致的数量次优或功能次优，所急需的T细胞处于次优状态。在所有这些状况下，提高有益的T细胞功能，特别是以安全、无痛和生理学方式并且在每当有所需要时，是一个巨大的期望临床目标，如果成功，则能够帮助克服疾病、损伤或创伤，因此挽救生命，或至少使疾病变得不那么严重且易于控制，并通过这样做提高患者的生活质量。提高癌症患者有益的T细胞功能尤为重要，因为在癌症患者中，急需的T细胞无法充分发挥作用，从而“允许”癌症传播和转移，这是由于以下所有因素对T细胞造成的多种不利影响所致：癌细胞(分泌对T细胞有敌意的因子)、应激、焦虑、睡眠障碍和各种感染。此外，用于治疗性破坏癌细胞的各种材料和程序也对有益的T细胞产生不期望的不利影响，其中包括：用于化学疗法的分子、各种其它药物、辐射、外科手术等。此外，患者的肿瘤特异性T细胞由于持续性/慢性暴露于肿瘤抗原而耗尽，当癌细胞增殖时，肿瘤抗原的数量/负荷会增加。这种由肿瘤抗原引起的连续性T细胞活化，通过“活化诱导的细胞死亡(AICD)”导致T细胞死亡。此外，据报道，在许多类型的人类癌症，其中包括：头颈癌、黑素瘤、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、肾细胞癌、肝结直肠癌转移、结直肠癌和其它各种肿瘤中，T细胞中的CD3ζ表达显著下调。重要的是，CD3ζ损失被认为是癌症患者T细胞的一种关键缺陷，因为该损失削弱T细胞根除癌症的能力。过继性免疫细胞疗法，通常被称为过继性免疫疗法，是目前正在进行科学和临床研究的癌症治疗的主要途径之一，并且处于其临床应用的第一步。过继性免疫疗法有多种不同的模式，在以下许多参数上彼此不同，其中包括：1)免疫疗法聚焦、靶向或限制的癌症的类型；2)从患者体内纯化，然后在体外操纵以供后续治疗使用的免疫细胞的类型；3)用于增强患者的免疫细胞治疗潜力的精确的体外程序和试剂；4)“体外停放”的时长——免疫细胞体外操纵和扩增以增加其治疗潜力和数量所需的时间；5)癌症患者在治疗性免疫细胞可被注射入其体内之前必须经历的预先免疫疗法治疗，6)癌症患者在治疗性免疫细胞被注射
入其体内后必须经历的支持性免疫疗法后治疗，从而它们在患者体内更好地发挥作用并持续更长的时间段，7)向患者注射的治疗性免疫细胞的数量，8)向患者注射的治疗性细胞的次数，以及注射间的频率，9)治疗细胞是否与所给予患者的或对患者执行的其它治疗分子或程序一起或在其它治疗分子或程序之间注射。在大多数过继性免疫疗法的情况下，免疫细胞，主要是T细胞的体外操纵和培养并非专门用于增加它们的数量。确切地说，患者的T细胞的体外操纵，如基因工程改造或其它操纵用于通过赋予细胞其以前没有的能力来增强它们识别和根除癌细胞的能力。大多数类型的T细胞介导的过继性免疫疗法需要通过其T细胞受体(TCR)经典活化T细胞以进行自身操纵，然后扩增被操纵的T细胞，以获得足够多数量的治疗性T用于向患者注射。在T细胞介导的免疫疗法的某些模式中，选择特异性的T细胞亚群，例如细胞毒性CD8+T细胞。在其它一些情况下，培养的细胞通过人工的非生理学试剂和程序进行处理以提高它们的功能性。患有癌症的患者通常对癌症的免疫应答受损。这可能是由于免疫系统减弱或由于肿瘤逃避免疫监视。已知许多肿瘤表达高水平的PD
‑
L1，一种在细胞毒性免疫细胞表面发现的程序性细胞死亡
‑
1(PD
‑
1)蛋白的配体。一般而言，所有过继性免疫细胞疗法都旨在提高免疫细胞的功能，以便在向宿主给予时能够启动针对肿瘤的有益免疫应答。一种尚未在临床环境下进行测试的建议的过继性免疫细胞疗法涉及在免疫细胞处于体外组织培养时向它们给予神经递质或神经肽。神经递质是尺寸非常小的化学信使(尺寸约一个氨基酸)，其协调信号从一个神经细胞(主要是神经元)到另一个脑细胞的传输。神经递质对T细胞和其它免疫细胞也有非常强力和重要的作用。此外，神经递质对各种各样的其它身体细胞和系统也有很强的作用。所有神经递质都通过与其靶细胞的细胞表面上表达的其高度特异性神经递质受体结合来诱导其特异性作用。神经肽，有时也被称为神经激素，是较大的肽能神经递质。神经肽还具有许多高强力且重要的作用。各种单一的神经递质和神经肽已被证明通过增加T细胞的ζ链表达、趋化和自发性迁移、粘附、细胞因子分泌和其它特征和功能，重新(de novo)诱导和/或提高T细胞功能。然而，在了解哪些神经递质和神经肽最能提高给定患者的免疫细胞功能上仍然存在困难。由于个体在特定神经递质受体的表达量/水平及其对特定神经递质的响应方面存在差异。此外，不知道哪些患者最适合这种疗法，或者何时是通过神经递质和/或神经肽增加某些个体的细胞的好时机和条件。最后，虽然已知神经递质和神经肽可以诱导和/或增强T细胞功能，但可克服免疫监视逃避的其它方式则不知晓。极大地需要诱导和/或提高免疫细胞功能和治疗潜力，以及为被称为过继性神经免疫疗法的神经递质/神经肽
‑
诱导的过继性免疫细胞疗法选择患者和选择待使用的神经递质、神经肽或其组合的方法。

技术实现思路

本专利技术提供了用于任何疾病、损伤、或创伤，其中总体而言，改善的免疫细胞，并且具体是T细胞，能够对患者有治疗性和益处的过继性神经免疫疗法的方法；用于选择适合神经免疫疗法的对象、选择用于提高治疗性免疫细胞潜力的分子或分子的组合、和降低免疫细胞表面上的PD
‑
1表达的方法，包括使免疫细胞与选自神经递质或其类似物、神经肽或其类似物、或电压门控离子通道的调节剂的至少一种分子接触。还提供了包含那些分子中至
少一种或包含那些分子中至少两种和任选地PD
‑
1检测剂以用于测试和选择患者的T细胞对哪种分子或分子的组合响应性最好的试剂盒。本专利技术部分地基于以下令人惊讶的发现：电压门控离子通道的神经递质、神经肽和调节剂可以降低免疫细胞表面上的PD
‑
1的表达，从而提高它们有益地发挥作用的能力，并改善它们的治疗有效性。此外，在用这些分子对对象的免疫细胞进行体外处理后，PD
‑
1表达是一种用于确定对象是否适合于改善的免疫疗法和疗法的时机，和用于选择分子或分子的组合用于所述疗法的有用的读数。本专利技术的方法有效地降低T细胞中的PD
‑
1、提高免疫细胞的免疫治疗潜力、改善患者的病理状况、改善诱导此类效果的分子和/或分子的组合的预先选择以及选择对此类方法有响应的候选患者，和疗法的时机，即患者的T细胞何时对分子或分子的组合有响应。本专利技术的方法使用患者自身的T细胞，或对患者有利的不同来源的T细胞，或本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.在对其有需要的对象中的过继性神经免疫疗法的方法，所述方法包括：a.提供第一免疫细胞；b.使所述第一免疫细胞与选自神经递质或其类似物、神经肽或其类似物、和电压门控离子通道的调节剂的至少一种分子接触；c.测量以下至少一项：i.所述免疫细胞中的程序性细胞死亡1(PD
‑
1)表达水平或功能水平；ii.与癌细胞共培养的所述免疫细胞的增殖；和iii.与所述免疫细胞共培养的癌细胞的细胞死亡；d.提供与所述第一免疫细胞来源相同的第二免疫细胞；e.使所述第二免疫细胞与所述至少一种分子接触，其中所述至少一种分子降低所述第一免疫细胞中的PD
‑
1表达或功能、增加所述第一免疫细胞的增殖、增加与所述第一免疫细胞共培养的癌细胞死亡或其组合；和f.将所述接触的第二免疫细胞向所述对象给予；从而在所述对其有需要的对象中执行过继性神经免疫疗法。2.在对其有需要的对象中的过继性神经免疫疗法的方法，所述方法包括：a.提供第一免疫细胞；b.使所述第一免疫细胞与选自神经递质或其类似物、和神经肽或其类似物、或至少一种电压门控离子通道的调节剂的至少两种分子接触；c.测量以下至少一项：i.所述免疫细胞中的PD
‑
1表达水平或功能水平；ii.与癌细胞共培养的所述免疫细胞的增殖；和iii.与所述免疫细胞共培养的癌细胞的细胞死亡；iv.单独培养的所述免疫细胞的增殖；v.所述免疫细胞中CD3ζ链的表达；vi.所述免疫细胞的迁移；vii.所述免疫细胞的粘附；viii.所述免疫细胞的归巢；ix.所述免疫细胞的穿透；x.所述免疫细胞对至少一种细胞因子的分泌；xi.所述免疫细胞对至少一种治疗性蛋白质的分泌；和xii.参与过程i至xi的至少一种蛋白质或基因在所述免疫细胞中的表达水平或功能水平；d.提供与所述第一免疫细胞来源相同的第二免疫细胞；e.使所述第二免疫细胞与所述至少两种分子接触，其中所述至少两种分子降低所述第一免疫细胞中的PD
‑
1表达水平或功能水平、增加所述第一免疫细胞的增殖、增加仅与所述第一免疫共细胞培养的癌细胞死亡或共培养的癌细胞死亡、增加所述第一免疫细胞中的ζ链表达、增加所述第一免疫细胞的迁移、增加所述第一免疫细胞对细胞因子的分泌、增加所述第一免疫细胞的粘附、增加所述第一免疫细胞的归巢、增加所述免疫细胞对至少一种治疗性蛋白质的分泌、降低参与过程i的至少一种蛋白质或基因在所述免疫细胞中的表达水
平或功能水平、提高参与过程ii至xi的至少一种蛋白质或基因在所述免疫细胞中的表达水平或功能水平、或其组合；和f.将所述接触的第二免疫细胞向所述对象给予；从而在所述对其有需要的对象中执行过继性神经免疫疗法。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述对象遭受具有或疑似具有次优的T细胞数量、活性或两者的疾病、状况、损伤或创伤。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述疾病、状况、损伤或创伤选自：癌症、传染病、遗传免疫缺陷、获得性免疫缺陷、退行性疾病、自身免疫疾病、代谢疾病、遗传疾病、神经或神经精神疾病、和器官移植后伴有免疫功能不全。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述疾病、状况、损伤或创伤是传染病。6.根据权利要求4所述的方法，其中所述疾病、状况、损伤或创伤是癌症。7.根据权利要求4所述的方法，其中所述疾病、状况、损伤或创伤需要组织或器官修复，或T细胞衍生因子的递送。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述免疫细胞是表达PD
‑
1的免疫细胞。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述免疫细胞是T细胞。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述第一和第二免疫细胞来自所述患者。11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述第一和第二免疫细胞来自健康供体。12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述第一提供的免疫细胞在所述接触之前未被预先活化。13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述第一提供的免疫细胞是多种免疫细胞并且进一步包括从所述第一提供的免疫细胞中选择免疫细胞的亚群。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述免疫细胞的亚群选自：效应T细胞、辅助T细胞、细胞毒性T细胞、调节T细胞、抑制T细胞、自然杀伤T细胞、炎性T细胞、记忆T细胞、γδT细胞、组织/器官浸润T细胞、肿瘤浸润T细胞、修复T细胞和促再生T细胞、黏膜相关T细胞、修复T细胞、促再生T细胞、活化T细胞、和灭活T细胞。15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，进一步包括在免疫细胞培养基中培养所提供的免疫细胞。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述免疫细胞培养基包含人血浆或血清。17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，进一步包括扩大所述提供的免疫细胞。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述扩大包括所述免疫细胞的刺激，并且所述方法进一步包括培养足以使至少50％的所述提供的免疫细胞进入静息状态的时间段。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述进一步培养持续1和7天之间。20.根据权利要求18或19所述的方法，其中所述刺激包括活化所述免疫细胞。21.根据权利要求18至20中任一项所述的方法，其中所述刺激通过CD3、CD28、促细胞分裂原、生长因子和细胞因子中的至少一个进行。22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述接触是使所述免疫细胞与所述
分子或分子的组合孵育。23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述第一免疫细胞是多种免疫细胞，并且所述第一免疫细胞是单独分裂和培养的；不同的分子或分子的组合与所述分裂的免疫细胞的每一种接触，并且实现最大增加或减少的分子或分子的组合被接触。24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述第二免疫细胞是多种免疫细胞，并且所述第二免疫细胞被分裂并与不同的分子或分子的组合接触并按顺序向所述对象给予。25.根据权利要求24所述的方法，其中所述按顺序给予到达所述对象中的至少一个部位并且通过至少一种给予方式进行。26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述神经递质的类似物是神经递质受体激动剂或神经递质受体拮抗剂。27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述神经递质或其类似物选自：多巴胺、谷氨酸、多巴胺受体激动剂、谷氨酸/AMPA/NMDA受体激动剂、谷氨酸/AMPA/NMDA受体拮抗剂、和多巴胺受体拮抗剂。28.根据权利要求27所述的方法，其中所述多巴胺受体激动剂选自多巴胺D1/5受体激动剂、多巴胺D2受体激动剂、多巴胺D3受体激动剂、和多巴胺D4受体激动剂。29.根据权利要求28所述的方法，其中所述多巴胺D1/5受体激动剂选自多巴胺、非诺多泮、非诺多潘、A77636、和SKF38393。30.根据权利要求28所述的方法，其中所述多巴胺D2受体激动剂是舒马尼罗。31.根据权利要求28所述的方法，其中所述多巴胺D3受体激动剂选自PD 128907和7
‑
OH
‑
DPAT。32.根据权利要求28所述的方法，其中所述多巴胺D4受体激动剂选自PD 168077和A412997。33.根据权利要求27所述的方法，其中所述谷氨酸/AMPA/NMDA受体激动剂选自谷氨酸、AMPA和NMDA。34.根据权利要求27所述的方法，其中所述谷氨酸/AMPA/NMDA受体拮抗剂选自CNQX、MK801。35.根据权利要求27所述的方法，其中所述多巴胺受体拮抗剂选自多巴胺D1/5受体拮抗剂、多巴胺D2受体拮抗剂、多巴胺D3受体拮抗剂、和多巴胺D4受体拮抗剂。36.根据权利要求28所述的方法，其中所述多巴胺D1/5受体拮抗剂是SCH 39166。37.根据权利要求28所述的方法，其中所述多巴胺D2受体拮抗剂是L
‑
741626。38.根据权利要求28所述的方法，其中所述多巴胺D3受体拮抗剂是NGB 2904。39.根据权利要求28所述的方法，其中所述多巴胺D4受体拮抗剂是L
‑
741742。40.根据权利要求1至39中任一项所述的方法，其中所述神经肽或其类似物选自GnRH
‑
I、GnRH
‑
II、CGRP、生长抑素、和神经肽Y。41.根据权利要求1至40中任一项所述的方法，其中所述电压门控离子通道选自电压门控钠通道、钙通道、钾通道(Kv)和氯通道。42.根据权利要求41所述的方法，其中所述电压门控离子通道是电压门控钾通道。43.根据权利要求42所述的方法，其中所述电压门控钾通道是亚家族A的钾电压门控通
道。44.根据权利要求43所述的方法，其中所述亚家族A的钾电压门控通道是Kv1.1。45.根据权利要求1至44中任一项所述的方法，其中所述电压门控离子通道的调节剂是离子通道阻断剂。46.根据权利要求45所述的方法，其中所述离子通道拮抗剂是电压门控Kv1.l离子通道阻断剂。47.根据权利要求46所述的方法，其中所述Kv1.1离子通道阻断剂选自树眼镜蛇毒素K(DTX
‑
K)和抗Kv1.1阻断抗体。48.根据权利要求1至47中任一项所述的方法，其中所述给予包括选择和给予所述第二接触的免疫细胞的亚群。49.根据权利要求1至48中任一项所述的方法，其中给予所述接触的第二免疫细胞包...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：M，
类型：发明
国别省市：