【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及人源化抗c5a抗体及其用途。
技术介绍
1、补体系统是先天免疫的一部分，在宿主防御中发挥关键作用。然而，激活的补体也有可能导致显著的组织损伤和破坏，并且已发现补体活性失调与许多罕见疾病和常见疾病，诸如阵发性夜间血红蛋白尿(pnh)、非典型溶血性尿毒症综合征、类风湿性关节炎、年龄相关性黄斑变性等有关。因此，抗补体疗法是治疗这些人类病症的有前景的方法。
2、补体c5是补体激活的末端通路中的关键蛋白，并且是用于产生强效促炎介质c5a以及细胞溶解膜攻击复合物(mac)c5b-9的前体蛋白。
3、在一些补体介导的疾病中，c5a和mac介导的过程两者都可能促成发病机制，而在其它疾病中，可能仅涉及c5a介导的炎症或mac介导的细胞损伤。由于补体介质(包括c5a和mac)在宿主防御病原体感染中也发挥着重要作用，因此在治疗性药物开发中期望的是，我们开发出选择性的抗补体药物，即仅会阻断补体在组织损伤中的有害作用同时保持其正常宿主防御功能完好无损的药物。
4、溶血病pnh是由mac引起的。存在其它用于治疗pnh的抗c5mab。然而，这些抗体不必要地阻断c5a的产生，使得与仅阻断mac的治疗药物相比，患者面临更大的感染风险。同样，存在可能主要由c5a依赖性炎症(例如败血症)介导的补体介导的疾病，并且对于此类病况，抗c5 mab药物虽然预期是有效的，但会不必要地阻断mac(作为副作用)。
5、因此，本领域需要能够抑制c5a介导的活性但不阻断mac活性的抗人c5a mab。本专利技术解决并满足了
6、本文引用的所有参考文献，包括专利申请、专利出版物和genbank登录号均通过引用并入本文，如同每个单独的参考文献被具体地且单独地指示通过引用以其整体并入一样。
技术实现思路
1、本申请提供了人源化抗c5a抗体，包括对c5a和c5(c5a的前体，抗体也与其结合但不会将其功能性阻断)具有ph依赖性结合的人源化抗c5a抗体。
2、在一些实施方式中，提供了一种特异性结合人c5a和c5的分离的人源化抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域(vh)和轻链可变结构域(vl)，其中所述vh包含i48m、d54e和n56w突变，其中所述vl包含d28e和d30f突变，其中所述vh突变是在kabat编号系统下对于seq id no:1的突变，并且其中所述vl突变是在kabat编号系统下对于seq id no:2的突变。在一些实施方式中，所述抗体包含：i)重链cdr1(“h-cdr1”)，所述重链cdr1(“h-cdr1”)包含seq id no:3的氨基酸序列或其包含一个、两个或三个氨基酸替换的变体；ii)重链cdr2(“h-cdr2”)，所述重链cdr2(“h-cdr2”)包含seq id no:4的氨基酸序列或其包含一个、两个或三个氨基酸替换的变体；iii)重链cdr3(“h-cdr3”)，所述重链cdr3(“h-cdr3”)包含seqid no:5的氨基酸序列或其包含一个、两个或三个氨基酸替换的变体；iv)轻链cdr1(“l-cdr1”)，所述轻链cdr1(“l-cdr1”)包含seq id no:6的氨基酸序列或其包含一个、两个或三个氨基酸替换的变体；v)轻链cdr2(“l-cdr2”)，所述轻链cdr2(“l-cdr2”)包含seq id no:7的氨基酸序列或其包含一个、两个或三个氨基酸替换的变体；和vi)轻链cdr3(“l-cdr3”)，所述轻链cdr3(“l-cdr3”)包含seq id no:8的氨基酸序列或其包含一个、两个或三个氨基酸替换的变体。
3、在一些实施方式中，所述抗体还包含在vh中的f29h突变和在vl中的y96h突变，其中所述vh突变是在kabat编号系统下对于seq id no:1的突变，并且其中所述vl突变是在kabat编号系统下对于seq id no:2的突变。
4、在一些实施方式中，所述抗体还包含在所述vh或vl中的替换。在一些实施方式中，所述突变选自由以下组成的组：vh的e54h、vh的n97h和vl的n92h，其中所述vh突变是在kabat编号系统下对于seq id no:1的突变，并且其中所述vl突变是在kabat编号系统下对于seq id no:2的突变。
5、在一些实施方式中，所述抗体包含：i)vh，所述vh包含seq id no:9的氨基酸序列或与seq id no:9具有至少约85％，诸如至少约90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性中的任一个的其变体；和ii)vl，所述vl包含seq id no:10的氨基酸序列或与seq id no:10具有至少约85％，诸如至少约90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性中的任一个的其变体。
6、在一些实施方式中，所述抗体包含：i)h-cdr1，所述h-cdr1包含seq id no:11的氨基酸序列；ii)h-cdr2，所述h-cdr2包含seq id no:12的氨基酸序列；iii)h-cdr3，所述h-cdr3包含seq id no:13的氨基酸序列；iv)l-cdr1，所述l-cdr1包含seq id no:14的氨基酸序列；v)l-cdr2，所述l-cdr2包含seq id no:15的氨基酸序列；和vi)l-cdr3，所述l-cdr3包含seq id no:16的氨基酸序列。
7、在一些实施方式中，所述抗体包含：i)vh，所述vh包含seq id no:17的氨基酸序列；和ii)vl，所述vl包含seq id no:18的氨基酸序列。
8、在一些实施方式中，所述抗体包含：i)h-cdr1，所述h-cdr1包含seq id no:19的氨基酸序列；ii)h-cdr2，所述h-cdr2包含seq id no:20的氨基酸序列；iii)h-cdr3，所述h-cdr3包含seq id no:21的氨基酸序列；iv)l-cdr1，所述l-cdr1包含seq id no:22的氨基酸序列；v)l-cdr2，所述l-cdr2包含seq id no:23的氨基酸序列；和vi)l-cdr3，所述l-cdr3包含seq id no:24的氨基酸序列。
9、在一些实施方式中，所述抗体包含：i)vh，所述vh包含seq id no:25的氨基酸序列；和ii)vl，所述vl包含seq id no:26的氨基酸序列。
10、在一些实施方式中，所述抗体包含：i)h-cdr1，所述h-cdr1包含seq id no:27的氨基酸序列；ii)h-cdr2，所述h-cdr2包含seq id no:28的氨基酸序列；iii)h-cdr3，所述h-cdr3包含seq id no:29的氨基酸序列；iv)l-cdr1，所述l-cdr1包含seq id no:30的氨基酸序列；v)l-cdr2，所述l-cdr2包含seq id no:31的氨基酸序列；和vi)l-cdr3，所述l-cdr3包含s本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种特异性结合人C5a和C5的分离的人源化抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域(VH)和轻链可变结构域(VL)，其中VH包含I48M、D54E和N56W突变，其中VL包含D28E和D30F突变，其中VH突变是在Kabat编号系统下对于SEQ ID NO:1的突变，并且其中VL突变是在Kabat编号系统下对于SEQ ID NO:2的突变，并且其中所述抗体包含：
2.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体还包含VH中的F29H突变和VL中的Y96H突变，其中VH突变是在Kabat编号系统下对于SEQ ID NO:1的突变，并且其中VL突变是在Kabat编号系统下对于SEQ ID NO:2的突变。
3.根据权利要求2所述的抗体，其中所述抗体还包含在所述VH或所述VL中的替换。
4.根据权利要求3所述的抗体，其中所述突变选自由以下组成的组：VH的E54H、VH的N97H和VL的N92H，其中VH突变是在Kabat编号系统下对于SEQ ID NO:1的突变，并且其中VL突变是在Kabat编号系统下对于SEQ ID NO:2的突变。
5.根
6.根据权利要求1-4中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含：
7.根据权利要求6所述的抗体，包含：
8.根据权利要求1-4中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含：
9.根据权利要求8所述的抗体，包含：
10.根据权利要求1-4中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含：
11.根据权利要求10所述的抗体，包含：
12.根据权利要求1-11中任一项所述的抗体，其中所述抗体选自由以下组成的组：全长抗体、Fab、Fab’、F(ab)2、F(ab’)2和scFv。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的抗体，其中所述抗体还包含Fc区。
14.根据权利要求13所述的抗体，其中所述Fc区包含IgG4序列。
15.根据权利要求14所述的抗体，其中所述Fc区包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列或其变体。
16.根据权利要求15所述的抗体，其中所述Fc区包含选自由S228P、M428L和N434A组成的组中的一种或多种突变，其中所述突变是在EU编号系统下相对于SEQ ID NO:43的突变。
17.根据权利要求16所述的抗体，其中所述Fc区包含突变S228P、M428L和N434A。
18.根据权利要求17所述的抗体，其中所述Fc区包含SEQ ID NO:44的氨基酸序列。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的抗体，其中所述抗体从C5解离的低pH解离因数为约40％至约70％。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的抗体，其中所述抗体从C5解离的中性pH解离因数为约0％至约10％。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的抗体，其中低pH解离与中性pH解离的比率为6或更高。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的抗体，其中所述抗体抑制人C5a与C5aR之间的结合。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的抗体，其中所述抗体在人中具有至少约25天的血清半衰期。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的抗体，其中所述抗体在CHO细胞中制造。
25.一种编码权利要求1-24中任一项所述的抗体的核酸，包含SEQ IDNo:46-53中任一个的序列。
26.一种载体，包含权利要求25所述的核酸。
27.一种宿主细胞，包含权利要求26所述的载体。
28.一种用于在足以允许细胞表达抗体的条件下产生权利要求1-27中任一项所述的抗体的方法。
29.一种药物组合物，包含权利要求1-24中任一项所述的抗体和药学上可接受的载体。
30.一种用于治疗患有补体相关疾病或病况的个体的方法，包括向所述个体施用有效量的权利要求29所述的药物组合物。
31.根据权利要求30的方法，其中所述疾病或病症至少选自由以下组成的组：黄斑变性(MD)、年龄相关性黄斑变性(AMD)、缺血再灌注损伤、关节炎、类风湿性关节炎、狼疮、溃疡性结肠炎、中风、术后全身炎症综合征、哮喘、过敏性哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)综合征、自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、戈谢病、重症肌无力、视神经脊髓炎(NMO)、多发性硬化症、移植物功能延迟恢复、抗体介导的排斥反应、非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、视网膜中央动脉阻塞(...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种特异性结合人c5a和c5的分离的人源化抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域(vh)和轻链可变结构域(vl)，其中vh包含i48m、d54e和n56w突变，其中vl包含d28e和d30f突变，其中vh突变是在kabat编号系统下对于seq id no:1的突变，并且其中vl突变是在kabat编号系统下对于seq id no:2的突变，并且其中所述抗体包含：
2.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体还包含vh中的f29h突变和vl中的y96h突变，其中vh突变是在kabat编号系统下对于seq id no:1的突变，并且其中vl突变是在kabat编号系统下对于seq id no:2的突变。
3.根据权利要求2所述的抗体，其中所述抗体还包含在所述vh或所述vl中的替换。
4.根据权利要求3所述的抗体，其中所述突变选自由以下组成的组：vh的e54h、vh的n97h和vl的n92h，其中vh突变是在kabat编号系统下对于seq id no:1的突变，并且其中vl突变是在kabat编号系统下对于seq id no:2的突变。
5.根据权利要求1所述的抗体，包含：
6.根据权利要求1-4中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含：
7.根据权利要求6所述的抗体，包含：
8.根据权利要求1-4中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含：
9.根据权利要求8所述的抗体，包含：
10.根据权利要求1-4中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含：
11.根据权利要求10所述的抗体，包含：
12.根据权利要求1-11中任一项所述的抗体，其中所述抗体选自由以下组成的组：全长抗体、fab、fab’、f(ab)2、f(ab’)2和scfv。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的抗体，其中所述抗体还包含fc区。
14.根据权利要求13所述的抗体，其中所述fc区包含igg4序列。
15.根据权利要求14所述的抗体，其中所述fc区包含seq id no:43的氨基酸序列或其变体。
16.根据权利要求15所述的抗体，其中所述fc区包含选自由s228p、m428l和n434a组成的组中的一种或多种突变，其中所述突变是在eu编号系统下相对于seq id no:43的突变。
17.根据权利要求16所述的抗体，其中所述fc区包含突变s228p、m428l和n434a。
18.根据权利要求17所述的抗体，其中所述fc区包含seq id no:44的氨基酸序列。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的抗体，其中所述抗体从c5解离的低ph解离因数为约40％至约70％。
20....
【专利技术属性】
技术研发人员：崔平，张建军，朱细华，祁士钢，宋文超，三轮隆史，佐藤纱也加，达莫达拉·劳·古利帕利，
申请(专利权)人：宾夕法尼亚大学理事会，
类型：发明
国别省市：
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