酰化多糖作为血液相容性涂层用于预防或减轻再狭窄的应用制造技术

本发明专利技术涉及包含糖构建单元Ｎ－酰基葡糖胺的多糖的应用，用于制备血液相容表面，以及使用所述多糖的表面血液相容涂层的方法，该多糖属于肝素和硫酸乙酰肝素的普通生物合成前体物质。本发明专利技术还涉及根据本发明专利技术涂覆的医疗器械，特别是支架，其包含作为抗增生活性物质的紫杉醇，以及所述支架用于预防再狭窄的应用。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
专利技术详述本专利技术涉及多糖的应用，所述多糖含有用于制备医疗器械血液相容表面的糖构件N-酰基葡糖胺，还涉及用所述多糖进行表面血液相容涂层的方法，以及采用该血液相容表面的医疗器械。在人体中，血液仅在损伤的情况下才与自然的血管内面以外的表面接触。因此，如果血液与外来的表面接触，血液凝血系统总是被激活，以减少出血并且防止威胁生命的血液流失。由于植入体也具有外来的表面，所有接受与血液永久接触的植入体的患者，在与血液接触期间，都使用抑制血液凝血的被称为抗凝血药物的药物进行治疗，因此必须部分考虑显著的副作用。当应用被称为支架的导管支持器时，所述的血栓形成的危险，也作为供血血管中的危险因素之一随之发生。在由于例如动脉硬化，特别是冠状动脉的变化，使血管狭窄和封闭的情况下，支架被用于血管壁的扩张。它被固定在血管中被钙化的片段，来改善血管内的血液流动性，因为它使血管内部空间的表面变光滑。另外，支架产生对被扩张的血管部分的弹性回缩力的支撑力。它所用材料通常是医用不锈钢。在心脏导管实验室中，低于百分之一的病例中发生以早期血栓形成的形式的支架血栓形成，而在住院恢复期中百分之二至五的病例中发生支架血栓形成。介入治疗引起的血管损伤的大约百分之五是由于动脉阻塞而导致的，并且由血管扩张引起假性动脉瘤的可能性也是存在的。另外，作为抗凝血药物的肝素的连续应用增加了出血的危险。另一种经常发生的并发症是血管的再狭窄、再封闭。虽然支架将血管被重新封闭的危险减至最低程度，但至今它们仍不能够完全阻止再狭窄。在支架植入后再狭窄的发生率为大于30％，是患者再次到医院就诊的主要原因之一。再狭窄确切概念的叙述在专业文献中未见报道。最常采用的形态学的再狭窄的定义是，在成功地PTA(经皮经腔的血管成形术)后，再狭窄被定义为血管直径缩小到正常的50％以下。这是以经验为主的定义值，它的血液动力学相关性，以及它与临床症状的联系缺乏大量的科学基础。在实践中，患者临床上的加重，经常被视作以前治疗过的血管部分的再狭窄信号。在支架植入时引起的血管损伤引起炎症反应，它对于在第一个七天内的愈合过程起了重要作用。在此发生的过程还与生长因子的释放相关联，由此导致平滑肌细胞的增殖加强，并且由于不受控制的生长使血管在短期内再狭窄和重新封闭。还有几周后，在支架生长到血管组织中并且完全被平滑肌细胞围绕时，瘢痕形成可以是突出的(新内膜增生)，其不仅导致支架表面的覆盖而且导致支架的全部内部空间的封闭。有人曾徒劳地试图通过用肝素的支架涂层来解决再狭窄的问题(J.Whrle等人，European Heat Journal(2001)22，1808-1816)。肝素作为抗凝血药物只不过是提到的第一个原因，而且肝素仅在溶液中才能够发挥其全部作用。所述第一个问题通过同时的抗凝血剂的药物应用几乎可以全部避免。现在正试图通过抑制位于支架上的平滑肌细胞的生长解决另一个问题。这是通过例如放射性支架或含有药物活性物质的支架来进行的。因此，存在对非凝血酶原的、血液相容的材料的需要，它不被识别作为外表面，并在与血液接触的情况下不激活凝血系统和不导致血液凝结，这样对于再狭窄激发过程的一个重要因素被消除。支持器通过活性物质的添加应该保证抑制炎症反应或者应控制伴随愈合过程的细胞分裂。在致力于能够如此减少再狭窄或全部消除再狭窄的支架方面，道路是艰辛的。其中不同的实施可能性被在大量的研究中进行检验。最普通的实施方案由使用适合的基质(通常为生物稳定的聚合物涂覆)的支架组成。该类基质包括抗增殖的或消炎的活性物质，它以受控的时间步骤释放，并且应抑制炎症反应和过度的细胞分裂。美国专利US-A-5 891 108揭示了例如中空造型的支架，在其内部可以含有药物活性物质，它可以通过支架中的大量出口被释放。而欧洲专利EP-A-1 127 582叙述了一种在其表面有深度为0.1～1mm和长度7～15mm的沟的支架，它适合于作为活性物质的供给器具。与中空的支架出口相似，该活性物质储存器以精确地高浓度和相对长的时间周期释放含有的药物活性物质，它导致的事实是，平滑肌细胞再也不能或仅可以非常延迟地包住支架。因而，支架更长期地处于血液中，直至血栓形成再导致增加血管的封闭(Liistro F.，Colombo A.，Lateacute thrombosis after Paclitaxel eluting stent implantation.Heart(2001)86 262-4)。一种解决该问题的方法是使用生物相容性的磷酸胆碱涂层(WO0101957)，此种磷酸胆碱，即红细胞细胞膜的一种成分，能在支架上作为涂覆的生物不可降解的聚合物层的成分而形成一个非凝血酶原的表面。在此取决于其分子量，活性物质被含有磷酸胆碱层的聚合物吸收或在表面被吸收。本专利技术的目的是提供具有血液相容性涂覆的医疗器械以及用于血液相容性涂层的方法和血液相容性涂覆的医疗设备的应用，特别是支架，以防止或减少不希望的反应，如再狭窄。本专利技术的目的特别是提供支架，它允许支架的连续受控的不长入，一方面借助经挑选的药剂和药剂组合物在植入后最初几天和几周对细胞反应的抑制，另一方面通过提供非凝血酶原的惰性的或生物相容性的表面，以保证随着药剂影响的减少不存在对外源表面的反应，该反应在较长的期间内亦可以导致并发症。在血管血液一侧建立自然的非凝血酶原条件的接近完美的模拟是很困难的。欧洲专利EP-B-0 333 730叙述了用非凝血酶原内皮细胞表面多糖(HSI)的隐窝、粘连和/或修饰和锚定来生产血液相容性底物的方法。在生物学或人造表面上固定这种特异性内皮细胞表面硫酸乙酰蛋白肝素HSI使这样的经涂覆的表面与血液相容并适合于长期的血液接触。而不利方面是，对于HSI的该制备方法是以内皮细胞的培养为前提的，结果是该方法的经济适用性受到极大的限制，因为内皮细胞的培养是费时的，并且大量培养的内皮细胞只有用巨大的费用才可获得。本专利技术通过提供具有某些多糖和紫杉醇表面涂层的医疗器械用来解决该问题。代替或者与紫杉醇一起的某些其它消炎以及抗炎药物分别为下述药剂组合物辛找他汀、2-甲基噻唑烷-2，4-二羧酸和相应的钠盐、大环低氧化物(MCS)及其衍生物、酪氨酸磷酸化抑制剂、D24851、胸腺素a-1、白细胞介素-1β抑制剂、活性蛋白质C(aPC)、MSH、延胡索酸和延胡索酸酯、PETN(季戊四醇四硝酸酯)、PI88、皮西丁蛋白、浆果赤霉素及其衍生物、克癌易(Docetaxel)和紫杉醇进一步的衍生物、他克莫司(tacrolimus)、pimecrolimus、曲匹地尔、α和β-雌二醇、sirolimus、秋水仙素、以及可以使用的促黑素细胞激素(α-MSH)。该血液相容性表面的生产方法在权利要求20～31中给出。优选的实施方案可在附属权利要求、实施例以及附图中找到。本专利技术的主题是医疗器械，其表面至少部分地用血液相容层覆盖着，其中血液相容层包含至少一种式I的化合物式I 其中n是4～1050之间的整数，并且Y表示残基-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-COC4H9、-COC5H11、-COCH(CH3)2、-COCH2CH(CH3)2、-COCH(CH3)C2H5、-COC(CH3)3、-CH2COO-、-C本文档来自技高网...

【技术保护点】
医疗器械，其表面的至少一部分直接或经至少一种处于中间的生物稳定和／或生物可降解层用包含至少一种式Ⅰ的化合物及其盐类的血液相容性涂层涂覆，＊＊＊其中ｎ代表４～１０５０之间的整数，Ｙ表示残基－ＣＨＯ、－ＣＯＣＨ↓ ［３］、－ＣＯＣ↓［２］Ｈ↓［５］、－ＣＯＣ↓［３］Ｈ↓［７］、－ＣＯＣ↓［４］Ｈ↓［９］、－ＣＯＣ↓［５］Ｈ↓［１１］、－ＣＯＣＨ（ＣＨ↓［３］）↓［２］、－ＣＯＣＨ↓［２］ＣＨ（ＣＨ↓［３］）↓［２］、－ＣＯＣＨ（ＣＨ↓［３］）Ｃ↓［２］Ｈ↓［５］、－ＣＯＣ（ＣＨ↓［３］）↓［３］、－ＣＨ↓［２］ＣＯＯ↑［－］、－Ｃ↓［２］Ｈ↓［４］ＣＯＯ↑［－］、－Ｃ↓［３］Ｈ↓［６］ＣＯＯ↑［－］、－Ｃ↓［４］Ｈ↓［８］ＣＯＯ↑［－］，且在血液相容性层之上、之中和／或之下有活 性物质紫杉醇。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：R赫勒斯，MK林森，M霍夫曼，V法斯特，E霍夫曼，D迪比阿斯，
申请(专利权)人：亨莫特克股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]