生物相容材料制造技术

描述了包括乙烯基的式(I)的单体、聚合物和由其制造的制品，例如隐形眼镜，这些全部是生物相容的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】生物相容材料 相关申请的交叉引用 本申请要求以下权益=2011年9月1日提交的美国临时申请号61/530, 120,和2011年 11月10日提交的美国临时申请号61/558, 066,按照35 U.S.C. § 119(e)，和2011年9月1 日提交的英国申请号1115107. 3,和2011年11月10日提交的英国申请号1119365. 3,按照 35 U. S. C. § 119(a)，每个的公开内容通过引用以全文并入本文。 引言 本专利技术涉及生物相容材料，特别是单体和聚合物和由其形成的制品。本专利技术的材料可 用于涂布装置的表面或由本体材料形成装置，其中提高的生物相容性为需求，例如其中关 注蛋白质吸附。所述材料特别可用于眼部装置的制造，例如隐形眼镜。
技术介绍
在用于与含蛋白质或生物学流体接触的装置制造中使用的材料，其基于可接受的 化学、物理和机械性质以及与所述含蛋白质或生物学流体的相容性来选择。然而，通常难以 同时优化所有这些性质，因此必须达成折衷，这通常导致低于最佳性能。实例在隐形眼镜和 眼内镜片制造中，所述隐形眼镜和眼内镜片在使用时与生物学流体接触。特别地，隐形眼镜 将与眼泪组分接触。眼泪组分在隐形眼镜上的吸附导致有问题的沉积物形成。 为了避免这些问题发生，焦点在于提供生物相容材料，其可用来涂布或形成这样 的装置的本体以阻止蛋白质吸附。生物相容材料应该能重复制造，能够涂布在表面上或处 理成适合的形式，而无劣化或不利的改变；具有它们要用到的特定应用所需的必要的机械 和渗透性质；可消毒而在例如渗透性和机械或表面性质上没有不利的变化；不会被生物学 环境损害或劣化且不会致癌。重要的是这样的材料不会引起不期望的生物学响应。 其中生物相容材料特别重要的领域为眼部装置的制造，特别是眼镜片，特别是隐 形眼镜。这是需要不同性质的平衡的情况的关键实例， 历史上，早期的隐形眼镜由聚甲基丙烯酸甲酯形成，其为硬的并且允许极少的氧通到 角膜。后来，制造了结合娃酮的镜片，其具有提高的透气性。娃酮材料的疏水性意味着镜片 易于被泪膜组分污染，并且在某些情况下倾向于粘住眼睛。此外，虽然由这样的硅酮形成的 镜片具有高氧渗透性，但这样的材料的低水含量意味着它们对于佩戴者可能不舒适。因此， 焦点然后转移到用于开发更舒适的镜片的水凝胶体系。水凝胶体系的实例为包含甲基丙烯 酸羟乙酯（HEMA)、乙烯基吡咯烷酮和甲基丙烯酸或它们的组合的那些。这样的水凝胶体系 具有比初始的硬的透气硅酮镜片高得多的水含量，且更舒适并通常较不倾向于污染和使眼 睛脱水，因此对于佩戴者更舒适。然而，这些材料的透氧性不如硅酮的透氧性那样高，其可 提高角膜损害的风险。在这方面，这些镜片的透氧性可视为足够日常使用但是较不适合于 长期佩戴。 因此，更新的研究集中在使与硅酮材料相关的透氧性和与水凝胶体系相关的水含 量以及亲水性（因此舒适）取得平衡。这导致被称为硅酮水凝胶的一类材料的开发，其中 在不导致相分离下，将疏水的硅酮单体与亲水材料组合，这可导致衍生的聚合物变成透明 的或不透明的。然而，由于隐形眼镜将与眼睛的表面接触，因此，用于形成隐形眼镜的硅酮 水凝胶不会引起任何不去往的生物学响应也是极为重要的。由于硅酮材料为固有疏水的， 这是一个特别的挑战，因为疏水性可导致眼睛上泪膜的分解并导致表面污染，两者都可导 致不适。因此，需要生物相容材料，其使生物相容性与高透气(特别为氧）性两者取得平衡， 并提供适合可润湿的表面。 如上所述，可聚合的乙烯基组分，例如2-甲基丙烯酸羟乙酯和N-乙烯基吡咯烷 酮，已经用于制造眼镜片，且许多工作致力于使这样的乙烯基体系与共聚单体共聚以产生 具有改进的性质的镜片材料。特别地，2_(甲基丙烯酰氧乙基）_2'（三甲基铵乙基）磷酸 盐，内盐（MPC，甲基丙烯酸羟乙酯-磷酰胆碱，HEMA-PC)，已用于形成生物相容聚合物。这 些材料包含两性离子型磷酰胆碱（PC)基团，且这些材料的生物相容性源自该PC基团模仿 磷脂的两性离子结构的事实，所述磷脂例如胆碱磷脂和鞘磷脂，它们为所有活细胞外膜的 主要组分。结合MPC的隐形眼镜材料已经显示拥有有益的性质，包括减少对眼睛脱水和减 少的泪膜组分沉积。更通常，包含两性离子基团的聚合物已经显示通过减少蛋白质沉积、血 液活化、炎症反应、细菌粘附和抑制生物膜形成来提高生物相容性。 MPC的一个缺点为其为具有非常有限溶解度的固体。这对于作为镜片制剂中的组 分的MPC效用设置了限制。 此外，虽然已经显示MPC与其它的甲基丙烯酸酯化合物反应形成共聚合物体系和 三聚合物体系，但与另外的乙烯基体系的反应不是简单的。这是甲基丙烯酸酯基团和乙烯 基的相对反应速率不匹配加上MPC在其它共聚单体中的不溶性的结果。在这方面，已发现 在乙烯基和甲基丙烯酸酯单体的混合物聚合时，主要产生包含甲基丙烯酸酯组分或乙烯基 组分的聚合物衍生物的混合物。 需要新的生物相容材料。特别地，需要给予生物相容性的材料，适用于生物相容聚 合物合成，特别是进一步包含衍生自乙烯基共聚单体的残基的生物相容聚合物。此外，需要 具有在乙稀基单体中提商的溶解度和/或与乙稀基单体反应速率相当的生物相容单体，适 用于生物相容共聚物的合成，特别是在制造与含蛋白质溶液和生物学流体接触的装置(例 如眼部装置，例如隐形眼镜）中有用的生物相容共聚物。 在眼部装置和隐形眼镜领域，特别也需要生物相容材料，当其形成这些装置时，呈 现高透气性和可润湿表面两者。 单体 本专利技术提供乙烯属不饱和单体，其包括末端乙烯基和两性离子基团两者。 在此描述本专利技术的不同实施方案。应认识到在每个实施方案中的具体特征可与其 它具体特征组合以提供其它实施方案。 关于这方面，在第一方面，本专利技术提供式（I)的单体：本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的单体：(I)其中：W为(CR12)n；X为O、S或NR2；Y为连接基团；Z为两性离子基团；每个R1独立选自H、卤素或C1‑4烷基；R2为H或C1‑4烷基；n为0‑6的整数；和m为0‑6的整数。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.09.01 US 61/530,120;2011.09.01 GB 1115107.3;21. 式⑴的单体：其中： W 为（α^2)η; X 为 0、S 或 NR2 ; Y为连接基团； Z为两性离子基团； 每个R1独立选自H、齒素或(^_4烧基； R2为Η或(V4烷基； η为0-6的整数；和 m为0-6的整数。2. 权利要求1的单体，其中Y选自：亚烷基、C2_1(l亚烯基、C2_ 1(l亚炔基、C3_1Q 环亚烷基、c3_1(l环亚烯基、（ν1(ι杂亚烷基、C2_ 1(l杂亚烯基、C2_1(l杂亚炔基、亚芳基、杂 亚芳基、-C(0) -、-C ⑶-C(0)0-、-C(0)S-、-C(0)N(R M)-、-C ⑶-C(S)0-、-C(S) s-和-c⑶n(rm)-，其中RM为氢或Ci_4烷基，其中亚烷基、亚烯基、亚炔基、环亚烷基、 环亚烯基、杂亚烷基、杂亚烯基、杂亚炔基、亚芳基和杂亚芳基可任选被一个或多个 RN 取代，其中每个 RN 独立选自：-H、-OH、-CN、-N02、-CF3、-〇CF3、-C0 2H、-NH2、CfQ。烷 基、c2-c1Q 烯基、c2-c1Q 炔基、-(KCi-Ci。烷基）、-o(c2-c1Q 烯基）、o(c2-c1Q 炔基）、卤 素、-C(0) H、烧基）、-0(0)-0((^-(^ 烧基）、-MKCfCi。烧基）、-P'KCfCio 烧基）2、-C (0)-NH (CfCi。烧基）、_C (0)-N (CfCi。烧基）2、-NH-C (0) - (CfCi。烧 基）、-MKCfCi。烧基）烧基）、烧基）、 烧基）-S (0) 2- (CfCi。烧基）、-(CQ-C1Q) -SH、-S (0) - (CfC^ 烧基）、-S (0) 2- (CfCi。烧 基）、-S (0) 2_NH2、_S (0)「ΜΙ- (CfCi。烧基）、_S (0) 2_N (CfCi。烧基）2 和=0。3. 权利要求1的单体，其中X为0。4. 权利要求1的单体，其中X为NR2。5. 权利要求4的单体，其中R2、Y以及与它们键合的所述N原子一起形成5-7元杂 环，其中所述杂环可任选被一个或多个RN取代，其中每个RN独立选自：-H、-OH、-CN、-N0 2、-CF3、-〇CF3、-C02H、-NH2、CfCi。烷基、C 2-C1Q 烯基、C2-C1Q 炔基、-0 (CfCi。烷基）、-0 (C2-C10 烯 基）、-〇 (C2-C1Q 炔基）、齒素 、_C (0) H、_C (0) - (CfCi。烧基）、_C (0) -〇 (CfCi。烧基）、-NH (CfC^o 烧基）、-Ν((^-(]1(ι 烧基）烧基）烧基）ρ-ΝΗ-^Ο)-%-^。 烧基）、-NH (CfQ。烧基）_C (0) - (CfQ。烧基）、-NH-S (0) 2_ (CfQ。烧基）、-NH- (CfQ。烧 基）-S (0) 2- (CfC^。烧基）、-(CQ-C1(I) -SH、_S (0) - (CfC^。烧基）、_S (0) 2- (CfC^。烧基）、 S (0) 2_NH2、_S (0) 2_NH_ (CfC^。烧基）、_S (0) 2_N (CfC^。烧基）2 和=0。6. 权利要求5的单体，其中R2、Y以及与它们键合的所述N原子一起形成5元杂环。7. 权利要求6的单体，其中所述5元杂环被=0取代。8. 权利要求7的单体，其具有式（IA):其中W、R1、R2和Z如式（I)限定。9. 权利要求8的单体，其中n为0。10. 权利要求1-4中任一项的单体，其中Υ为-C(0)0-且m为1-4。11. 权利要求10的单体，其中m为2。12. 权利要求1-8中任一项的单体，其中m为0。13. 前述权利要求中任一项的单体，其中Z为选自（IIA)、（IIB)、（IIC)、（IID)和（IIE) 的两性离子基团，其中基团（IIA)具有式：其中每个R3和R3A独立选自氢和(V4烷基并且a为2-4的整数； 基团（IIB)具有式：其中每个R4和R4A独立选自氢和(V4烷基并且b为1-4的整数； 基团（IIC)具有式：其中每个R5和R5e独立选自氢和（V4烷基；R5A为氢或基团-C (0) Bf，其中R5B为 氧或甲基，B1选自：键；亚烧基、C2_1(l亚稀基、C2_ 1(l亚块基、C3_1(l环亚烧基、C3_1(l环亚 烯基、Cim杂亚烷基、c 2_1(l杂亚烯基、c2_1(l杂亚炔基、亚芳基、杂亚芳基、-c(o)r m-、-c(o) orm-，其中RM选自CiM亚烷基，c2_1(l亚烯基和c 2_1(l亚炔基，其中所述亚烷基、亚烯基、亚 炔基、环亚烷基、环亚烯基、杂亚烷基、杂亚烯基、杂亚炔基、亚芳基和杂亚芳基可任选被 一个或多个 Rn 取代，其中每个 Rn 独立选自：-H、-OH、-CN、-N02、-CF3、-〇CF3、-C0 2H、-NH2、 CfCi。烧基、C2-C1(l 烯基、C2-C1(l 炔基、-CKCfCi。烧基）、-〇(C2-C1Q 烯基）、-〇(C2-C1(l 炔基）、齒素、-C(0)H、烧基）、-0(0)-0((^-(^ 烧基）、-MKCfCi。烧 基）、-N (CfQ。焼基）2、_C (0) -NH (CfQ。焼基）、_C (0) -N (Q C1Q 焼基）2、-NH-C (0) - (CfQ。 焼基）、-MKCfC^ 焼基）焼基）、焼基）、-NH-t^CfC^ 焼基）-3(0)2-((^-(^ 焼基）、- (CQ-C1Q)_SH、-3(0)-((^-(^ 焼基）、-3(0)2-((^-(^?焼 基）、-S (0) 2_NH2、_S (0)「ΜΙ- (CfQ。焼基）、_S (0) 2_N (CfQ。焼基）2 和=0,且 c 为 1-4 的整 数，其中如果Z直接键合于0或N原子则Z为0,否则Z为1 ; 基团（IID)具有式：其中每个R6和R6e独立选自氢和Cg烷基；R6A为氢或基团-C(0)B 2R6B，其中R6B为 氧或甲基，B2选自：键；Ck。亚焼基、C2_1Q亚稀基、C2_ 1Q亚块基、C3_1Q环亚焼基、C3_1Q环亚 烯基、Ch。杂亚烷基、Ch。杂亚烯基、Ch。杂亚炔基、亚芳基、杂亚芳基、-c(o)r m-、-c(o) orm-，其中RM选自Ch。亚烷基，Ch。亚烯基和Ch。亚炔基，其中所述亚烷基、亚烯基、亚 炔基、环亚烷基、环亚烯基、杂亚烷基、杂亚烯基、杂亚炔基、亚芳基和杂亚芳基可任选被 一个或多个 Rn 取代，其中每个 Rn 独立选自：-H、-OH、-CN、-N02、-CF3、-〇CF3、-C0 2H、-NH2、 CfC^ 焼基、C2_C1Q 烯基、C2_C1Q 炔基、焼基）、-〇(C2_C1Q 烯基）、-o(c2-c1C) 炔基）、齒素、-C(0)H、焼基）、-C(0)-0((^-(^ 焼基）、-MKC...

【专利技术属性】
技术研发人员：M德里弗，B塔比特，A格雷，
申请(专利权)人：弗特鲁斯专业公司，
类型：发明
国别省市：美国;US