硝酸酯及其对肌肉和肌肉相关疾病的治疗用途制造技术

本发明专利技术为硝酸酯及其对肌肉和肌肉相关疾病的治疗用途。提供烷基硝酸酯用于递送一氧化氮到目标肌肉组织，尤其是，到正常的和营养不良的肌肉。一方面，提供的硝酸酯化合物具有下式：其中，R1是ONO2、CH2ONO2、CnH2n+1OH、CnH2n+1OH、CH2CH2CH3或H；R2是ONO2、CH2ONO2、Cn’H2n’+1OH、Cn’H2n’+1OH、CH2CH2CH3或H；且R3是ONO2、CH2ONO2、Cn”H2n”+1OH、Cn”H2n”+1OH、CH2CH2CH3或H；其中n是从0到9的整数，n’是从0到9的整数，和n”是从0到9的整数，并且n+n’+n”≤9，并且R1、R2和R3中的至少一个是选自由ONO2、CH2ONO2和它们的组合所组成的组中的硝酸酯。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术通常涉及一氧化氮(NO)和肌肉松弛药到肌肉组织的递送，尤其涉及肌肉障碍的治疗和肌肉功能的改善。
技术介绍
肌营养不良是指一组遗传的肌肉疾病，会引起肌肉的弱化和消耗。通常地，肌营养不良表现为进行性骨骼肌无力，肌肉蛋白质出现缺陷和肌肉细胞和组织的死亡。肌营养不良最常见的形式包括杜兴肌营养不良、贝克尔肌营养不良、肢带肌营养不良、先天的肌营养不良、面肩胛臂肌营养不良、肌强直性肌营养不良、眼咽的肌营养不良、远端肌营养不良和 Emery-Dreifuss肌营养不良。在这些当中，杜兴肌营养不良(DMD)是最常见的形式，在每出生3500个男性中就有一个会受到影响。在这些疾病中贝克尔肌营养不良(BMD)是比较温和的形式。营养不良的肌肉中肌养蛋白的缺乏导致大量跨膜蛋白质复合物，即肌养蛋白肌纤维膜完整性(dystrophin saroolemma integrity)的损失。“肌养蛋白-糖蛋白复合物”(DGC)帮助将肌细胞内部的结构骨骼，通过各细胞的外膜稳固至围绕各细胞的组织构架。许多信号分子，诸如神经元氧化氮合酶(nNOS)，都与DGC相关。营养不良的肌肉中DGC的损失是DMD发病机理的原因。NO是机体内许多生理学的和病理生理学过程的重要调节信号。在肌肉中NO由nNOS产生。在没有肌养蛋白的情况下，与nNOS相关的膜不能被固定到肌纤维膜上，而错误地定位在细胞质上。这种错误定位导致nNOS和NO水平的降低。 nNOS和NO的还原会导致骨骼肌收缩消弱，血管扩张和肌肉损害。成年脊椎动物的肌肉组织的再生自储备细胞或干细胞或称为卫星细胞的失活成肌细胞。卫星细胞分散遍布于与肌纤维接近并列的肌肉组织中，当没有伤害、疾病或肌肉生长时，在成年肌肉中，卫星细胞不进行有丝分裂。在肌纤维受伤后或在从疾病中恢复的过程期间，卫星细胞重新激活并再进入细胞周期。一旦激活，卫星细胞增殖，并且子细胞(后代细胞被称作成肌细胞)1)合并存在的多核肌纤维以提供支持肌肉生长或再生的新核，或者 2)彼此合并来形成新的长度的多核肌纤维，其叫做肌小管。正常骨骼肌的卫星细胞提供持续的和可更新的生肌前体细胞源，这允许骨骼肌在哺乳动物一生中的修复和再生。NO递送活化的卫星细胞进入到细胞周期。该周期在伤害或疾病后为骨骼肌的生长和肌肉的修复提供新的前体细胞。NO产生的减少削弱正常肌肉中的肌肉再生和加剧肌营养不良。因此，研发递送NO到骨骼肌并因而操纵卫星细胞活化的调节的体系具有促进受伤的肌肉组织恢复正常功能的可能，并且可能用于治疗神经肌肉病。专利技术简要概述本专利技术是针对用于治疗肌肉和与肌肉相关的紊乱和疾病的组合物及其相应方法。 尤其是，本专利技术提供硝酸酯类化合物，其可用于传递一氧化氮(NO)到目标肌肉组织。根据本专利技术的化合物和组合物已经显示出可以增加成年肌肉组织的肌形成以及减少肌酸激酶 (creating kinase)。结果是，根据本专利技术的化合物和组合物可用于治疗受伤的和患病的肌肉组织。另外，根据本专利技术的组合物和化合物已经显示出改善营养不良肌肉中的运动性能和延迟营养不良/萎缩的发病机理。除了传递一氧化氮到目标肌肉外，所专利技术的硝酸酯也具有肌肉松弛药和/或镇静剂性质。肌肉放松对肌肉再生和修复具有好处。肌肉放松对肌肉再生和修复具有好处。肌肉松弛药被确信可以通过减少能导致肌纤维拉紧或绷紧的来自脑和脊髓的神经脉冲，从而对神经系统起作用。虽然，肌肉松弛药不能治愈肌肉损伤，但它们减少不适和可能增加有利于治愈的条件。例如，在肌营养不良中，肌纤维对肌肉损害引起的收缩尤其敏感。通过弛缓药或镇静剂轻微地修复收缩运转部分可以抑制肌肉退化和伤害。在一个实施方案中，本专利技术涉及硝酸酯，其具有下式本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种改善肌肉性能的方法，包括对受试者给予有效量的具有下式的化合物：其中，Ｒ１是ＯＮＯ２、ＣＨ２ＯＮＯ２、ＣｎＨ２ｎ＋１ＯＨ、ＣｎＨ２ｎ＋１ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３或Ｈ；Ｒ２是ＯＮＯ２、ＣＨ２ＯＮＯ２、Ｃｎ’Ｈ２ｎ’＋１ＯＨ、Ｃｎ’Ｈ２ｎ’＋１ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３或Ｈ；和Ｒ３是ＯＮＯ２、ＣＨ２ＯＮＯ２、Ｃｎ”Ｈ２ｎ”＋１ＯＨ、Ｃｎ”Ｈ２ｎ”＋１ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３或Ｈ；其中ｎ是从０到９的整数，ｎ’是从０到９的整数，和ｎ”是从０到９的整数，并且ｎ＋ｎ’＋ｎ”≤９，并且Ｒ１、Ｒ２和Ｒ３中的至少一个是一种选自由ＯＮＯ２、ＣＨ２ＯＮＯ２和它们的组合所组成的组中的硝酸酯。

【技术特征摘要】
2009.12.02 US 12/629,2301. 一种改善肌肉性能的方法，包括对受试者给予有效量的具有下式的化合物2.权利要求1的方法，其中R1是ONO2,R2是3.权利要求1的方法，其中所述化合物具有下述结构其中，R2 是 CH2ONO2 或 H ； R1 是 CH2CH2CH3 ； J=L R4 是 ONO2。4.权利要求1的方法，其中进一步包括对受试者给予肌肉松弛药的步骤。5.权利要求4的方法，其中所述肌肉松弛药是美索巴莫。6.权利要求1的方法，其中以大约2mg至80mg/kg体重的剂量给予所述化合物。7.权利要求1的方法，其中口服给予所述化合物。8.一种治疗肌肉相关疾病的方法，包括给予患者治疗有效量的具有下式的化合物9.权利要求8的方法，其中所述化合物具有下述结构其中，R2 是 CH2ONO2 或 H ； R1 是 CH2CH2CH3 ； J=L R4 是 ONO2。10.权利要求8的方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪谷奇，陆其龙，
申请(专利权)人：夏洛特梅克伦堡医院商业用名卡罗来纳医疗中心，
类型：发明
国别省市：US