减轻视黄酸治疗副作用和／或改进疗效而不干扰疗效的方法技术

本发明专利技术涉及烟酸烷基酯（特别是烟酸肉豆蔻基酯）抑制与视黄酸治疗有关之副作用的用途。本发明专利技术还涉及改善皮肤细胞分化的方法，其通过施用一定量的足以增加胱天蛋白酶－１４（Ｃａｓｐａｓｅ－１４）和聚丝蛋白表达的烟酸烷基酯来实现。这些分子表达的缺陷也可以用这种方式进行治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及烟酸衍生物减轻由视黄酸治疗引起之副作用和/或改进疗效而不干 扰视黄酸疗效的用途。更具体地，烟酸衍生物例如直链烟酸烷基酯(尤其是烟酸肉豆蔻 基酯)减轻视黄酸治疗的副作用(例如但不限于紧绷(tightness)/干燥、剌痛、灼痛和 麻剌感)，如下文所述。本专利技术还涉及通过增加胱天蛋白酶-14(Caspase-14)和聚丝蛋白 (filaggrin)的表达来改善皮肤细胞的分化。
技术介绍
类视黄醇——维生素A (视黄醇)的天然代谢物和合成类似物——是皮肤功能的 重要调节剂。Fisher，等，Faseb J 1996;10:1002-13。因可能用于外用治疗皮肤光损伤，全 反式视黄酸(维甲酸)(主要的生物活性天然类视黄醇)多年来成为一个研究热点。1986 年有报道称，经数月治疗后，视黄酸可使皮肤更光滑、皱纹减少以及色素减少。Kligman等， J Am AcadDermatol 1986 ;15 :836-59。 皮肤长期暴露在日光下会导致一系列进行性的变化，包括皮肤肌理的丧失、表皮 和角质层逐渐变薄(Gilchrest， Br J Dermatol 1996 ;135 :867-75)、真皮表皮交界处变平 (Benedetto, Clin Dermatol 1998 ;16 :129-39)、产生色素沉着过度的区域(Gilchrest，同 上)、皱纹以及非典型形态的角质形成细胞(其可能是角化病和非黑素瘤皮肤癌的前体)的 累积(Cho等，J Am Acad Dermatol 2005 ;53 :769-74 ;Lober等，J Am AcadDermatol 2000 ; 43 :881-2)。光损伤在表皮和真皮部分均会发生，在这些部分中类视黄醇已被证明具有显著 的药理效应。Gendimenico等，SkinPharmacol 1993 ;6增干lj 1 :24-34 ;Varani等，J Invest Dermatol 2000 ;114 :480-6 ;Cho等，同上。在光损伤皮肤的表皮中，长期外用类视黄醇治疗 导致表皮层和颗粒层厚度呈剂量依赖性增加、角质层致密、黑色素含量减少以及表皮异型 (epidermal atypia)改善。Fisher等，同上；Cho等，同上；Olsen等，J Am Acad Dermatol 1992 ;26 :215-24 ;Machtinger等，Br JDermatol 2004 ;151 :1245-52。在角质形成细胞中， 类视黄醇诱导增殖，这可能是由表皮生长因子受体活化所导致的表皮增生介导的。Rittie 等，JInvest Dermatol 2006 ;126 :732-9。 视黄酸诱导角蛋白K6、 K16和K17 (它们通常在过度增殖的表皮细胞中表达)的 表达，这表明类视黄醇在基部和/或较下部的表皮棘层中促进细胞增殖。Eichner等， Br J Dermatol 1996;135:687-95。类视黄醇还可使色素沉着过度的皮肤变浅，降低培 养黑素细胞中酪氨酸酶的活性(Hoal等，Cancer Res 1982 ;42 :5191_5 ;Kang等，Am J Clin Dermatol 2005 ;6 :245-53)，抑制增殖和脂质合成以及改变培养的人皮脂腺细胞(sebocyte)中角蛋白的表达。Zouboulis等，J Invest Dermatol 1991;96:792-7。在真 皮中，其效应包括促进成纤维细胞增殖(Varani等，同上)，促进胶原蛋白产生(Griffiths 等，N Engl J Med 1993;329:530-5)以及减少细胞外基质的降解(Fisher和Voorhees，同 上)。 真皮中胶原蛋白的降解是形成皮肤皱纹的主要因素。长期使用视黄酸使真皮修复 区中的胶原蛋白基质沉积显著增加，这种效应似乎导致了对光损伤皮肤进行视黄酸治疗时 的皱纹减少。(Cho等，同上；Kang等，同上)。 尽管视黄酸对于光损伤皮肤具有诸多优势(Kang等，同上)，但是它常常伴有显著 的皮肤剌激性，这限制了使用其进行治疗的依从性。Lowe等，J Cosmet Laser Ther 2004; 6 :79-85。最常报道的视黄酸治疗相关副作用包括皮肤上的剌激性、干燥、脱皮、红斑以及灼 烧感。Lowe等，同上。这些副作用常常导致治疗的中止。 因此，需要一种减少或消除视黄酸治疗相关副作用的方法。 导致类视黄醇副作用的机制尚不完全清楚，但已知视黄酸治疗削弱角质层的屏障 功會^ (其可通过TEWL测量进行评估)。Tagami等，Br JDermatol 1992 ;127 :470-5。屏 障削弱已被归因于类视黄醇诱导的表皮增生(Varani等，Arch Dermatol Res 2003 ;295 : 255-62)以及终末分化程序的改变(Fisher等，同上)。红斑(其反映表皮细胞因子(如 IL-I)的产生)可能是由类视黄醇剌激角质形成细胞的增殖直接导致或者由表皮屏障削弱 而导致。Wood等，J Invest Dermatol 1996 ;106 :397-403 ;Blanton等，ProcNatl Acad Sci USA 1989 ;86 :1273-7。类视黄醇诱导的角质层致密(Olsen等，同上；Machtinger，同上) 可能与屏障削弱有关，这是因为角质层厚度是屏障功能的主要决定因素(Ya-Xian等，Arch Dermatol Res 1999 ;291 :555-9 ;de Jongh等，Br JDermatol 2006 ;154 :651-7)。 烟酸衍生物已被开发用于向皮肤最佳地外用递送烟酸(Jacobson等，Developing Topical Prodrugs for Skin Cancer Prevention. In -Fundamentals of Cancer Prevention(Alberts DS， Hess， Lisa M. 编)BerlinHeidelberg :Springer-Verlag， 2005 :139-60)，并已显示在光损伤皮肤中促进表皮分化，从而导致角质层和表皮厚 度的增加以及皮肤屏障功能的增强(如通过TEWL速率降低来评估)。Jacobson等， ExperimentalDermatology(待发表)。烟酸衍生物还描述于美国专利No. 6， 337， 065、 6， 677， 361、6， 750， 234和6， 924， 299中，其均通过引用以整体并入本文中。 —种这样的烟酸衍生物是烟酸肉豆蔻基酯，其被开发用于向皮肤最佳地外用递 送烟酸。已显示，烟酸肉豆蔻基酯在光损伤皮肤中促进表皮分化，从而导致角质层和表皮 厚度的增加以及皮肤屏障功能的增强(如通过TEWL比率降低来评估)。Jacobson等， Experimental Dermatology (待发表)。 因此，本专利技术的一个目的是使用烟酸衍生物来治疗由视黄酸治疗所引起的副作 用。本专利技术还涉及通过使用这些烟酸衍生物来改善皮肤细胞分化。 优选实施方案详述 实施例1 为了研究视黄酸疗法与烟酸肉豆蔻基酯(myrist本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于减轻视黄酸治疗副作用和／或改进疗效而不干扰视黄酸治疗疗效的方法，其包括向接受所述视黄酸治疗的对象施用一定量的足以减轻所述副作用的烟酸烷基酯。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-2-28 60/903,937用于减轻视黄酸治疗副作用和/或改进疗效而不干扰视黄酸治疗疗效的方法，其包括向接受所述视黄酸治疗的对象施用一定量的足以减轻所述副作用的烟酸烷基酯。2. 权利要求1所述的方法，其中所述烟酸烷基酯通过外用来施用。3 权利要求1所述的方法，其中所述烟酸烷基酯通过皮肤或透皮递送来施用。4. 权利要求1所述的方法，其中所述烟酸烷基酯包含8 18个碳原子的直链烷基链。5. 权利要求1所述的方法，其中所述烟酸烷基酯是烟酸肉豆蔻基酯或烟酸棕榈基酯。6. 权利要求1所述的方法，其包括在所述视黄酸治疗的同时施用所述烟酸烷基酯。7. 权利要求1所述的方法，其包括在所述视黄酸治疗之后施用所述烟酸烷基酯。8. 权利要求1所述的方法，其包括向所述对象施用所述烟酸烷基酯一段足以增加角质 层厚度或皮肤屏障功能的时间，所述烟酸烷基酯的...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊莱恩L雅各布森，迈伦K雅各布森，拉塞尔科伊尔，休达基姆，唐娜L科伊尔，
申请(专利权)人：肯塔基大学研究基金会，代表亚利桑那大学的亚利桑那校董会，
类型：发明
国别省市：US[美国]