本发明专利技术涉及坎地沙坦环合物的制备方法，包括有以下步骤：1)3-氨基-2-乙氧甲酰氨基苯甲酸乙酯的制备；2)2-乙氧基苯并咪唑-4-羧酸乙酯的制备；3)坎地沙坦环合物的制备：2-乙氧基-1-1[[(2-氰基联苯-4-取代)甲基]苯并咪唑]-7-羧酸乙酯。本发明专利技术构建苯并咪唑环，避开原碳酸四乙酯，实现分子内脱水构建；最后环节完成烃化反应，引入氰基溴联苯，从而实现氰基溴联苯消耗的最小化，坎地沙坦环合物成本的最低化。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及具有显著疗效作用的降压药坎地沙坦酯的一个重要中间体的制备方法，更具体的涉及坎地沙坦环合物的一种制备方法。
技术介绍
坎地沙坦酯是一种非肽类血管紧张素II (Ang II)受体拮抗剂药物，在已上市的这类药物中，疗效最好、最安全。该药物的合成，无论是何种路线，均涉及到坎地沙坦环合物的合成制备。坎地沙坦环合物，化学名2-乙氧基-1-1 苯并咪唑]-7-羧酸酯(甲酯或乙酯)。结构式如下权利要求1.，其特征在于包括有以下步骤1)3-氨基-2-乙氧甲酰氨基苯甲酸乙酯的制备按3-硝基-2-乙氧甲酰氨基苯甲酸乙酯甲醇冰乙酸=1 6 7 0.5 0.6 的重量配比，取上述三物质进行混合，冰浴下搅拌降温0 5°C，滴加硼氢化钠的水溶液， 滴加过程控制温度0 5°C，滴加完毕，保温反应3 5小时，其中，所述的硼氢化钠的水溶液的配制方法是按3-硝基-2-乙氧甲酰氨基苯甲酸乙酯硼氢化钠水=1 0. 15 0.2 0.6 0.7的重量配比，取硼氢化钠和水两物质进行混合，搅拌溶解得到硼氢化钠的水溶液，冰浴下降温0 5°C备用；然后，按3-硝基-2-乙氧甲酰氨基苯甲酸乙酯水二氯甲烷=1 4 5 8 10的重量配比，加入水和二氯甲烷，萃取分层，减压蒸除二氯甲烷；然后，按3-硝基-2-乙氧甲酰氨基苯甲酸乙酯甲醇=1 2 3的重量配比，加入甲醇， 冷却结晶、过滤、洗涤和干燥，得到3-氨基-2-乙氧甲酰氨基苯甲酸乙酯；2)2-乙氧基苯并咪唑-4-羧酸乙酯的制备按3-氨基-2-乙氧甲酰氨基苯甲酸乙酯冰乙酸=1 3 5的重量配比，取上述两物质进行混合，加热升温，控温100 110°C，反应3 5小时，减压蒸除冰乙酸；然后，按3-氨基-2-乙氧甲酰氨基苯甲酸乙酯甲醇=1 2 3的重量配比，加入甲醇， 冷却结晶、过滤、洗涤和干燥，得到2-乙氧基苯并咪唑-4-羧酸乙酯；3)坎地沙坦环合物的制备按2-乙氧基苯并咪唑-4-羧酸乙酯乙腈氰基溴联苯碳酸钾=1 5 6 1.1 1.2 0.6 0.8的重量配比，取上述四物质进行混合，控制温度55 75°C，反应8 12小时，降温，过滤除去碳酸钾，减压蒸除乙腈；然后，按2-乙氧基苯并咪唑-4-羧酸乙酯甲醇=1 3 4的重量配比，加入甲醇，冷却结晶、过滤、洗涤和干燥，得坎地沙坦环合物2-乙氧基-1-1苯并咪唑]-7-羧酸乙酯。2.按权利要求1所述的，其特征在于所述的3-硝基-2-乙氧甲酰氨基苯甲酸乙酯的制备方法是，包括有以下步骤①单酯化按3-硝基邻苯二甲酸无水乙醇浓硫酸=1 4 5 0. 9 1. 1的重量配比，取上述三物质进行混合，控制温度65 80°C，加热回流反应12 M小时，减压蒸除乙醇；然后按3-硝基邻苯二甲酸氯仿=1 10 12的重量配比，加氯仿，搅拌、萃取和分层， 得到单酯化的氯仿溶液；②酰氯化将单酯化的氯仿溶液，回流分水至完全，然后，按3-硝基邻苯二甲酸DMF 氯化亚砜 =1 0.04 0.05 0.5 0.6的重量配比，加入DMF和氯化亚砜，控制温度55 65°C， 反应5 8小时，按3-硝基邻苯二甲酸氯仿=1 5 6的重量配比，蒸除部分氯仿，得到酰氯的氯仿溶液；③叠氮化按3-硝基邻苯二甲酸DMF 叠氮化钠=1 0.5 0.6 0. 3 0. 4的重量配比，向酰氯的氯仿溶液中加入DMF和叠氮化钠，控制温度25 35°C，反应1 3小时；然后，按3-硝基邻苯二甲酸氯仿水=1 5 6 5 6的重量配比，加入氯仿和水， 萃取分层，得到酰基叠氮的氯仿溶液； ④重排酯化按3-硝基邻苯二甲酸元明粉=1 2 3的重量配比，向酰基叠氮的氯仿溶液中加元明粉进行干燥脱水，过滤，得到滤液；然后，按3-硝基邻苯二甲酸无水乙醇=1 3 4的重量配比，向滤液中加入无水乙醇， 加热，控制温度65 75°C，反应8 10小时，蒸除氯仿及乙醇；然后，按3-硝基邻苯二甲酸甲醇=1 2 3的重量配比，加入甲醇，冷却结晶、过滤、洗涤和干燥，得到3-硝基-2-乙氧甲酰氨基苯甲酸乙酯。全文摘要本专利技术涉及，包括有以下步骤1)3-氨基-2-乙氧甲酰氨基苯甲酸乙酯的制备；2)2-乙氧基苯并咪唑-4-羧酸乙酯的制备；3)坎地沙坦环合物的制备2-乙氧基-1-1苯并咪唑]-7-羧酸乙酯。本专利技术构建苯并咪唑环，避开原碳酸四乙酯，实现分子内脱水构建；最后环节完成烃化反应，引入氰基溴联苯，从而实现氰基溴联苯消耗的最小化，坎地沙坦环合物成本的最低化。文档编号C07D235/26GK102206186SQ20111009565公开日2011年10月5日 申请日期2011年4月18日 优先权日2011年4月18日专利技术者楼新灿, 陈立坤 申请人:张家港市信谊化工有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．坎地沙坦环合物的制备方法，其特征在于包括有以下步骤：１）３－氨基－２－乙氧甲酰氨基苯甲酸乙酯的制备：按３－硝基－２－乙氧甲酰氨基苯甲酸乙酯∶甲醇∶冰乙酸＝１∶６～７∶０．５～０．６的重量配比，取上述三物质进行混合，冰浴下搅拌降温０～５℃，滴加硼氢化钠的水溶液，滴加过程控制温度０～５℃，滴加完毕，保温反应３～５小时，其中，所述的硼氢化钠的水溶液的配制方法是：按３－硝基－２－乙氧甲酰氨基苯甲酸乙酯∶硼氢化钠∶水＝１∶０．１５～０．２∶０．６～０．７的重量配比，取硼氢化钠和水两物质进行混合，搅拌溶解得到硼氢化钠的水溶液，冰浴下降温０～５℃备用；然后，按３－硝基－２－乙氧甲酰氨基苯甲酸乙酯∶水∶二氯甲烷＝１∶４～５∶８～１０的重量配比，加入水和二氯甲烷，萃取分层，减压蒸除二氯甲烷；然后，按３－硝基－２－乙氧甲酰氨基苯甲酸乙酯∶甲醇＝１∶２～３的重量配比，加入甲醇，冷却结晶、过滤、洗涤和干燥，得到３－氨基－２－乙氧甲酰氨基苯甲酸乙酯；２）２－乙氧基苯并咪唑－４－羧酸乙酯的制备：按３－氨基－２－乙氧甲酰氨基苯甲酸乙酯∶冰乙酸＝１∶３～５的重量配比，取上述两物质进行混合，加热升温，控温１００～１１０℃，反应３～５小时，减压蒸除冰乙酸；然后，按３－氨基－２－乙氧甲酰氨基苯甲酸乙酯∶甲醇＝１∶２～３的重量配比，加入甲醇，冷却结晶、过滤、洗涤和干燥，得到２－乙氧基苯并咪唑－４－羧酸乙酯；３）坎地沙坦环合物的制备：按２－乙氧基苯并咪唑－４－羧酸乙酯∶乙腈∶氰基溴联苯∶碳酸钾＝１∶５～６∶１．１～１．２∶０．６～０．８的重量配比，取上述四物质进行混合，控制温度５５～７５℃，反应８～１２小时，降温，过滤除去碳酸钾，减压蒸除乙腈；然后，按２－乙氧基苯并咪唑－４－羧酸乙酯∶甲醇＝１∶３～４的重量配比，加入甲醇，冷却结晶、过滤、洗涤和干燥，得坎地沙坦环合物：２－乙氧基－１－１［［（２－氰基联苯－４－取代）甲基］苯并咪唑］－７－羧酸乙酯。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：楼新灿，陈立坤，
申请(专利权)人：张家港市信谊化工有限公司，
类型：发明
国别省市：32
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