本发明专利技术公开一种由分子量为10000Da以下，体温时呈固态、体温时水中溶解度小以及Krafft点不低于体温的小分子表面活性剂构成的“固相纳米胶束”及其制备方法以及作为水难溶性药物载体的应用。通过热溶解——喷雾干燥法制备。在高于Krafft点的温度条件下表面活性剂水溶性大，包载药物以胶束形式存在，在体温或室温条件下，水溶性降低，胶束转而以固相纳米粒子形式存在。该制剂可显著提高难溶性药物溶解度并为其提供合适的释放特征，提高其生物利用度。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化学制药领域，具体涉及一种固相纳米胶束的制备方法及其作为水难溶性药物载体的应用。
技术介绍
随着组合化学、高通量筛选等技术在药物研发中的广泛应用，大量具有活性的候选药物被设计、合成或发现，其中40%以上的候选药物属水难溶性药物，难以运用常规的制剂技术制备成型，因此往往在产品研发的初期就被抛弃。采用制剂技术提高难溶性药物的水溶性，提高其生物利用度，无论对于新药开发，还是改善现有制剂疗效，均是迫切需要解决的问题，具有重要的科学和社会经济价值。近年来，研究者们采取了各种方法提高难溶性药物的溶解度，如将药物制成盐或前体药物，减小粒径，使用潜溶剂，制备固体分散体、环糊精包合物等，已取得了一定的成效，但仍未从根本上解决难溶性药物口服生物利用度低的问题。微粒给药系统特别是纳米药物载体如脂质体、自乳化或自微乳化体系、胶束和聚合物纳米粒的应用为难溶性药物的递送提供了新的技术平台。然而这些载体仍存在一些问题。脂质体、自乳化或自微乳化体系和胶束均属液相胶体分散系，内聚力低，胶体与胶体、胶体与溶液之间存在相对快速的物质交换，在稀释、长期储存和体内应用后易发生药物泄露、结晶析出等问题，体内应用个体差异大，食物影响大，生物利用度不可预测。EP0645145使用Cremophor EL增溶紫杉醇，然而制剂的稳定性差，长期储存药物易从胶束中析出。解决该类载体的药物泄漏问题、提高其抗稀释效应已成为制备难溶性药物纳米制剂亟待解决的关键问题。采用高分子聚合物制备纳米粒包载难溶性药物，可望克服药物泄露问题，但由于高分子聚合物纳米粒疏水段分子量大(通常为几万)，成形后内核固化，具有很强的内聚力，扩散自由体积(free volume of diffusion)十分有限，水难以扩散进入，而药物也难以从载体中溶出，体内应用往往未溶出起效即随载体被排泄，效果也不理想。因此，如何在液相胶体分散系(脂质传递系统、自乳化或自微乳化体系和胶束)和固相纳米载药系统(高分子聚合物纳米粒)之间取得平衡， 制备得到稳定的、药物不易泄露却又有合适的释放特性的递药载体已成为难溶性药物成功递送的关键。药物泄漏或溶出太慢归根结底就是一个药物在载体中的扩散速率问题，调整药物在载体中扩散速率就成为解决难溶性药物递送问题的一个关键。假设药物被包载于球形的微米载药系统(扩散控制性)中，药物从载体中溶出的扩散速率可表示为权利要求1.一种固相纳米胶束，其特征在于，所述固相纳米胶束包括小分子表面活性剂，亲水性辅料和药物，其质量百分比依次为，小分子表面活性剂0. 1%-80%,亲水性辅料20%— 99. 9%，药物0. 001%— 20%，所述小分子表面活性剂为非离子型表面活性剂或离子型表面活性剂中的一种或几种，分子量为10000 Da以下，37°C时呈固态、37°C时水中溶解度小以及 Krafft点不低于37"C。2.根据权利要求1所述的一种固相纳米胶束，其特征在于，所述小分子表面活性剂分子量为 2000 Da-100 Da。3.根据权利要求1所述的一种固相纳米胶束，其特征在于，所述非离子型表面活性剂包括脂肪酸甘油酯、脂肪酸多元醇酯、聚氧乙烯脂肪酸多元醇酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物和聚氧乙烯聚酯共聚物中的一种或几种；所述离子型表面活性剂包括高级脂肪醇硫酸酯、脂肪酸磺酸化物、烷基芳基磺酸化物、烷基萘基磺酸化物和磷脂中的一种或几种。4.根据权利要求1所述的一种固相纳米胶束，其特征在于，所述小分子表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚和聚氧乙烯聚酯共聚物中的一种或几种。5.根据权利要求4所述的一种固相纳米胶束，其特征在于，所述聚氧乙烯脂肪酸酯为聚氧乙烯600双硬脂酸酯、聚氧乙烯400单硬脂酸酯中的一种或几种，所述聚氧乙烯脂肪醇醚为节泽 56、节泽 76、节泽 78、节泽 97、Lipocol C-10、Volpo S-10、Lipocol S-10 中的一种或几种。6.根据权利要求1所述的一种固相纳米胶束，其特征在于，所述亲水性辅料包括多元醇、聚合物和氨基酸中的一种或几种，所述多元醇为甘露醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、乳糖、葡萄糖、麦芽糖和肌糖中的一种或几种，所述聚合物为葡聚糖、聚维酮、聚乙二醇和白蛋白中的一种或几种，所述氨基酸为甘氨酸、L-丝氨酸、谷氨酸钠、丙氨酸、精氨酸和肌氨酸中的一种或几种。7.根据权利要求6所述的一种固相纳米胶束，其特征在于，按质量百分比，所述亲水性辅料用量为50— 99.9%。8.根据权利要求1所述的一种固相纳米胶束，其特征在于，所述药物水溶性小于等于 10 mg/ml09.权利要求1一8任一所述固相纳米胶束的制备方法，其特征在于，包括如下步骤，(1)选用分子量为10000Da以下，37°C时呈固态、37°C时水中溶解度小以及Krafft点不低于37°C的小分子表面活性剂，在高于其KrafTt点的温度条件下制备载药胶束；(2)在亲水性辅料的存在下通过喷雾干燥技术制备含载药胶束的干燥粉末，亲水性辅料可以在载药胶束形成前或形成后加入水溶液中。10.根据权利要求9所述制备方法，其特征在于，步骤(1)中将小分子表面活性剂和药物溶于高温水溶液中，使自动形成载药胶束，所述高温是指高于小分子表面活性剂Krafft 点的温度。11.根据权利要求9所述制备方法，其特征在于，步骤(1)中将小分子表面活性剂和药物溶于有机溶剂中，所述有机溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷或氯仿中的一种或几种，再将上述溶液分散至水溶液中，保持水溶液温度高于小分子表面活性剂的 Krafft点，除去有机溶剂，使自动形成载药胶束。12.根据权利要求9所述制备方法，其特征在于，步骤(1)中将小分子表面活性剂和药物溶于有机溶剂中，所述有机溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷或氯仿中的一种或几种，除去有机溶剂，再加水水化，保持水溶液温度高于小分子表面活性剂的 Krafft点，使自动形成载药胶束。全文摘要本专利技术公开一种由分子量为10000Da以下，体温时呈固态、体温时水中溶解度小以及Krafft点不低于体温的小分子表面活性剂构成的“固相纳米胶束”及其制备方法以及作为水难溶性药物载体的应用。通过热溶解——喷雾干燥法制备。在高于Krafft点的温度条件下表面活性剂水溶性大，包载药物以胶束形式存在，在体温或室温条件下，水溶性降低，胶束转而以固相纳米粒子形式存在。该制剂可显著提高难溶性药物溶解度并为其提供合适的释放特征，提高其生物利用度。文档编号A61K47/34GK102198086SQ20111014200公开日2011年9月28日 申请日期2011年5月27日 优先权日2011年5月27日专利技术者陈红专, 高小玲 申请人:上海交通大学医学院本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种固相纳米胶束，其特征在于，所述固相纳米胶束包括小分子表面活性剂，亲水性辅料和药物，其质量百分比依次为，小分子表面活性剂０．１％—８０％，亲水性辅料２０％—９９．９％，药物０．００１％—２０％，所述小分子表面活性剂为非离子型表面活性剂或离子型表面活性剂中的一种或几种，分子量为１００００ Ｄａ以下，３７℃时呈固态、３７℃时水中溶解度小以及Ｋｒａｆｆｔ点不低于３７℃。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：高小玲，陈红专，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院，
类型：发明
国别省市：31
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。