本发明专利技术属于药物剂型和纳米药物制备技术领域，涉及一种二嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束、冻干制剂及其制备方法和应用。为使得本发明专利技术胶束能应用于临床，需要保证制剂的载药量、包封率和稳定性。该胶束是由二嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇-聚己内酯与紫杉烷类药物制成，其重量配比为：紫杉烷类药物1份、二嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇-聚己内酯1.5～99份；所述的二嵌段聚合物中MPEG与PCL的分子量比为0.5～2。应用本发明专利技术的紫杉烷类药物的胶束或冻干制剂可用于治疗患有癌症、肿瘤、卡波西肉瘤、恶性肿瘤、继发于组织损伤的失调的组织或细胞增生以及任何其他对紫杉烷类药物反应的疾病的患者，特别是肝细胞癌和肝转移瘤、卵巢癌、乳腺癌疗效明显。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物剂型和纳米药物制备
，特别是涉及一种二嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束、冻干制剂及其制备方法和应用。
技术介绍
紫杉烷类化合物是从植物中得到的一大类天然产物，从结构分类上属于二萜类， 故又称紫杉烷二萜。紫杉醇作为这类化合物中的明星分子，是临床上使用的一种重要的抗癌药。紫杉醇(Paclitaxel，商品名为Taxol)是从紫杉或红豆杉树中提取的一种天然抗癌原料药，为白色结晶粉末，不溶于水，易溶入氯仿、丙酮等有机溶剂。多烯紫杉醇 (Docetaxel，商品名泰索帝 Taxotere)是由楽果紫杉(Taxusbaccata, Europeanyew)针叶提取物经结构修饰而合成制备的化合物，为白色或类白色粉状固体，本品也属紫杉类抗肿瘤药物，为脂溶性化合物，难溶于水(2. 903 μ g/ml)，略大于紫杉醇(0. 25 μ g/ml 0. 60 μ g/ml)。本品抗肿瘤机制与紫杉醇相同，也是通过诱导和促使微管蛋白聚合成微管， 同时抑制所形成微管的解聚，产生稳定的微管束。使微管束的正常动态再生受阻，细胞在有丝分裂时不能形成正常的有丝分裂纺锤体，从而抑制了细胞分裂和增殖。其独特抗肿瘤作用机制对乳腺癌、卵巢癌和非小细胞癌等有独特的治疗作用，临床上已做为一线抗癌药而广泛应用。但像其它许多抗癌药一样，紫杉烷类药物在水溶的溶解度都非常低，目前临床上使用的紫杉醇注射液每ml含6mg紫杉醇527mg聚氧乙稀改性的蓖麻油(商品名 CremphoreEL )和49. 7% (V/V)无水乙醇的混合溶液中，注射前用生理盐水稀释5_20倍。 多烯紫杉醇注射液也是由多烯紫杉醇的吐温80和乙醇组成的溶液，临床试用和紫杉醇注射液有点相似；但是Cremph0r EL、吐温80和乙醇往往会引起强烈的副反应，如超敏反应、 溶血、肾毒性、神经毒性及心脏毒性等，严重时可能导致死亡。且随剂量增加，毒副作用有增大的趋势。因此极大限制了紫杉醇等紫杉烷类药物的临床应用。本领域技术人员一直致力于降低毒副作用，或提高其在靶器官的药物浓度，以期更好的发挥疗效，但是目前尚无有效解决紫杉烷类药物在临床抗肿瘤时遇到的难题。
技术实现思路
为有效利用紫杉烷类药物，专利技术人曾做过多种尝试，希望降低毒副作用或提高其在靶器官的药物浓度，以期更好的发挥疗效，最终本专利技术的专利技术人尝试提供一种二嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的新剂型来改善紫杉烷类药物在临床上的应用现状。本专利技术所解决的第一个技术问题是提供一种负载紫杉烷类药物的胶束，为了使得该制剂有可能应用于临床，需要保证制剂的载药量、包封率和稳定性。本专利技术用于负载紫杉烷类药物的新剂型为胶束，它是由二嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇-聚己内酯与紫杉烷类药物制成的胶束。其中，二嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇-聚己内酯属于生物可降解的高分子材料。本专利技术制剂系统可有效地控制药物缓慢释放，而其中生物可降解的高分子材料则可自行降解，所形成的胶束粒径在10nm-200nm之间，根据EI5R效应，紫杉烷类抗肿瘤药物可以有效穿透肿瘤缺损的内皮细胞进入肿瘤组织，并由于清除障碍而高浓度、长时间蓄积于肿瘤组织中，达到被动靶向给药的效果。本专利技术胶束为缓释纳米胶束。紫杉烷类药物与二嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇-聚己内酯的重量配比为紫杉烷类药物1份、二嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇-聚己内酯1. 5 99份。进一步的，重量配比为紫杉烷类药物1份、二嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇-聚己内酯1.5-90份。更进一步地，重量配比为紫杉烷类药物1份、二嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇-聚己内酯1. 5 49份。其中，紫杉烷类药物选自于紫杉醇、多烯紫杉醇、或其衍生物。可择一使用，也可以混合使用。本专利技术生物可降解的高分子材料选自二嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇-聚己内酯， 其中亲水嵌段与疏水嵌段的分子量比，即甲氧基聚乙二醇与聚己内酯的分子量比为0. 5 2;优选分子量比为1。聚合物中的聚己内酯最好采用聚(ε -己内酯)，即二嵌段聚合物为甲氧基聚乙二醇-聚(ε -己内酯)(MePEG-PCL)，其亲水嵌段与疏水嵌段的分子量比选自甲氧基聚乙二醇 (MePEG)与聚(ε -己内酯)(PCL)的两嵌段共聚物分子量比为0. 5 2，优选1。本专利技术胶束，可采用下述方法制备Α、将生物可降解高分子材料和药物溶于有机溶剂，得到澄清溶液A ；B、除去澄清溶液A的有机溶剂，得到凝胶B ；C、将凝胶B注入水(优选注射用水)中，使其呈澄清透明状(可加热处理，温度范围优选55-65°C )，过滤，即得胶束C。上述方法中，所用有机溶剂为乙醇、叔丁醇、乙腈、二氯甲烷、丙酮、三氟乙醇或六氟异丙醇中的一种或几种的混合溶剂。优选乙醇、叔丁醇。所得胶束粒径为10nm-200nm，载药量一般可达到5_16%，包封率至少95%，稳定性优。优选工艺处理得可使粒径达到lOnm-lOOnm，更便于临床应用，期望可实现高浓度、长时间蓄积于肿瘤组织中，达到被动靶向给药的效果。上述胶束根据生产或实验室设备可采用下述方法制备A、将生物可降解高分子材料和药物溶于有机溶剂，为保证溶解完全，可采用加热搅拌的方式，得到澄清溶液A ；B、除去有机溶剂具体可采用旋蒸的方式，最后得到呈透明状的凝胶B ；C、将预热过的注射用水(便于凝胶B溶解)，加入凝胶B，在加热搅拌的条件下，使之澄清透明，过0. 22 μ m超滤膜，制得粒径一般在10nm-200nm的胶束C。本专利技术所解决的第二个技术问题是为保证胶束的稳定性，便于贮存和运输，专利技术人将其制成了冻干制剂。该冻干粉在临床使用前，加注射用水在给热的条件下就会自动形成的纳米级胶束。复溶后粒径依旧保持在10nm-200nm，甚至是lOnm-lOOnm，体现了良好的稳定性。应用本专利技术的紫杉烷类药物的胶束或冻干制剂可用于治疗患有癌症、肿瘤、卡波西肉瘤、恶性肿瘤、继发于组织损伤的失调的组织或细胞增生以及任何其他对紫杉烷类药物反应的疾病的患者，在治疗特别有效的癌症类型中有肝细胞癌和肝转移瘤、卵巢癌、乳腺癌。本专利技术胶束或其冻干制剂制备方法中，将紫杉烷类药物制成呈透明状的凝胶属于固体分散技术，通过固体分散技术和冻干技术结合制备的负载紫杉烷类药物的胶束，具有制备工艺简单易操作的优点，而且制得的制剂无任何有机溶媒，可长期保存，稳定性好。附图说明图1考察成束温度影响胶束的粒径及分散系数图。图2为紫杉醇胶束、冻干制剂、冻干制剂复溶后的性状照片。图3为紫杉醇胶束粒径。图4为紫杉醇胶束透射电镜照片。图5为紫杉醇胶束冻干制剂的X-衍射图谱。图6为紫杉醇胶束在PBS缓冲液中的行为。图7为紫杉醇通过紫杉醇胶束与市售品泰素给药后的老鼠体内药代对比曲线。其中，图2中A瓶为水，B瓶为空白材料，C瓶为紫杉醇胶束，D瓶为紫杉醇胶束冻干粉，E瓶为复溶后得紫杉醇胶束；图5中a为紫杉醇的衍射图谱，b为空白材料 MPEG_-PCL2_衍射图谱，c为紫杉醇与载体材料的混合粉衍射图谱，d为紫杉醇纳米胶束冻干粉。具体实施例方式以下是本专利技术中所用材料的中文名及对应简称的说明1、二嵌段聚合物聚乙二醇-聚(ε -己内酯)，简称MePEG-PCL，或MPEG-PCL。2、甲氧基聚乙二醇，简称MePEG，或MPEG。3、聚(ε -己内酯)，简称PCL。本专利技术二嵌段聚合物负载紫杉烷类药本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．二嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束，其特征在于：它是由二嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇－聚己内酯与紫杉烷类药物制成，其重量配比为：紫杉烷类药物１份、二嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇－聚己内酯１．５～９９份；重量配比优选：紫杉烷类药物１份、二嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇－聚己内酯１．５－９０份；重量配比进一步优选：紫杉烷类药物１份、二嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇－聚己内酯１．５～４９份；所述的二嵌段聚合物中甲氧基聚乙二醇与聚己内酯的分子量比为０．５～２；分子量比优选１。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：钱志勇，魏于全，王成，赵霞，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：90
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