2,4,5-三取代硒唑类化合物及其制备方法、组合物和用途技术

本发明专利技术涉及2，4，5-三取代硒唑类化合物及其制备方法、组合物和用途。具体地，本发明专利技术涉及以下式I化合物：或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物，其中各取代基如说明书所述。本发明专利技术还涉及制备式I化合物的方法，包含式I化合物的药物组合物，式I化合物或药物组合物在制备用于治疗和/或预防与磷脂转移蛋白活性升高和/或胆固醇酯转移蛋白活性升高相关的疾病或病症的药物中的用途。本发明专利技术提供的式I化合物具有抑制血浆PLTP活性和/或CETP活性的有益作用并由此可用于疾病的治疗。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及作为磷脂转移蛋白(Phospholipid transfer protein(PLTP))抑制剂和 / 或胆固醇酯转移蛋白(Cholesteryl ester transfer protein(CETP))抑制剂的 2，4， 5-三取代硒唑类化合物，以及它们的制备方法和在医疗领域的用途，特别是治疗和预防与血浆PLTP活性升高相关和/或与血浆CETP活性升高相关的各种疾病的用途，所述疾病包括动脉粥样硬化、心血管疾病和外周血管疾病等。
技术介绍
动脉粥样硬化导致的疾病是发达国家第一位的死亡原因。在我国，随着社会经济的发展和人口的老龄化，心脑血管病发病率与死亡率近年来也显著增加。动脉粥样硬化病因、病理复杂，目前尚未完全阐明，但已知与下列因素密切相关血脂异常、高血压、糖尿病、 肥胖、吸烟等。在诸多因素中对动脉粥样硬化形成最重要的诱导因素是血脂异常。血脂异常主要表现为LDL胆固醇水平升高以及HDL胆固醇水平下降。磷脂转移蛋白(PLTP)以前称作脂肪转移蛋白II，是存在于血浆中的糖蛋白，能在磷脂囊泡和高密度脂蛋白(high-density Iipoprotein(HDL))间以及主要的脂蛋白间介导磷脂的净转移和交换。PLTP含476个氨基酸残基，分布在所有组织中，在胎盘、胰腺、脂肪组织和肺中高表达，在肝脏、肾和心脏中低表达，生物合成主要是在肝脏和脂肪组织中完成。 血浆中存在两种PLTP，一种高活性形式(与apo E结合)，一种低活性形式(与apo A-I结合)，高活性形式在血菜中占 46% (Tol, Α. V. 2002 Janis Μ. T.，Siggins S.，Tahvanainen E.，et al. J. Lipid. Res. 2004 ；45 (12) =2303-2309)。PLTP 对脂蛋白的代谢有非常重要的作用。PLTP在脂蛋白代谢中的主要作用有三个一是磷脂转移活性，即从脂解中的乳糜微粒、极低密度脂蛋白(verylow-density Iipoprotein(VLDL))和低密度脂蛋白 (low-density Iipoprotein(LDL))的表面残粒向HDL转移磷脂，使HDL颗粒增大；二是重塑HDL，即调节HDL颗粒大小和亚类组成，介导两个HDL3颗粒的融合，产生大颗粒HDL2和 pre-β -HDL，而且磷脂转移是重塑HDL的先决条件，pre-β-HDL在胆固醇逆向转运过程中是胆固醇的有效接受体；三是调节肝细胞分泌载脂蛋白B (apoB)，增加血液中VLDL的含量， PLTP缺乏可导致VLDL分泌的减少。另外参与维生素E从脂蛋白向细胞膜的转移，活性减小时可使含apo B脂蛋白(VLDL和LDL)中的VE含量增加，脂蛋白的抗氧化作用增强；PLTP还有转移脂多糖的活性，增强机体对炎症的反应(Huuskonen J. ,Olkkonen V. M. ,Jauhiainen M.，Ehnholm C.Atherosclerosis 2001，155，269-281 ；Albers J. J.，Cheung Μ. C. Current Opinion in Lipidology 2004,15,255-260 ；Huuskonen J. ,Olkkonen V. M·, Ehnholm C. et al. Biochemistry 2000，39，16092-16098)。PLTP和CETP同属于脂肪转运/脂多糖结合蛋白家族，该蛋白家族有四个成员，其它成员为杀菌渗透性增强蛋白(bactericidal permeabilityincreasing protein (BPI)) 和脂多糖结合蛋白(lipopolysaccharide bindingprotein(LBP))。CETP 以前称作脂肪转移蛋白I，介导胆固醇酯等中性脂肪从HDL向LDL的转移，结果使HDL颗粒减小。发现人遗传性缺失CETP造成HDL水平显著升高，LDL水平中等程度下降，引发了 CETP抑制剂的研究和开发(Brown Μ. L. , Inazu Α. , Hesler C. B. et al. Nature 1989，342，448-451)。 临床研究表明CETP抑制剂可以升高HDL，用于动脉粥样硬化的预防和治疗，CETP抑制剂 Torcetrapib (Brousseau Μ. E.，Schaefer E. J.，Wolfe M. L. et al. N. Engl. J. Med. 2004, 350,1505-1515)禾口 JTT—705(deGrooth G. J., Kuivenhoven J.Α., Stalenhoef Α. F. et al. Circulation 2002，105，2159-2165)分别处于三期和二期临床研究中，Torcetrapib 在三期临床研究中与阿托伐他汀(Atorvastatin)联合用于抗动脉粥样硬化和血脂异常治疗。在这四个成员中，只有人的BPI报导了 X射线衍射晶体结构。BPI的晶体结构显示其为回飞棒形状，由两个亚单位组成，呈现假对称的结构。在回飞棒的两个凹陷面分别有两个非极性口袋，每个口袋结合一个的卵磷脂分子，主要与磷脂的酰基链相互作用，推测在生理过程中BPI与脂多糖的酰基链相结合。由BPI的结构可以推测该脂肪转运蛋白家族脂肪转运的机理，两个非极性口袋是其主要的功能结构(Beamer L. J. , Carroll S. F.， Eisenberg D. Science 1997，276，1861-1864)。Huuskonen 等人以 BPI 为模板蛋白同源模建了 PLTP的结构，氨基酸定位突变研究表明PLTP的N端口袋对磷脂转移活性至关重要，C端口袋主要功能是与 HDL 结合(HuuskonenJ.，Wohlfahrt G.，Jauhiainen M. et al. J. lipid Res.1999,40,1123-1130 ；Ponsin G.，Qu S.J.，Fan H. Ζ. et al. Biochemistry 2003,42, 4444-4451)。流行病学研究结果表明，冠状动脉疾病患者血浆中PLTP的含量显著高于控制组 5对22. 4pmol/yL/h ；P < 0. 0001)。血浆中PLTP的含量最高的五分之一人群比含量最低的五分之一人群患冠状动脉疾病的几率高出1.9倍。多变量回归分析表明在校正了年龄、血浆脂肪、吸烟、糖尿病、高血压等因素后，PLTP活性是冠心病预测的独立影响因子。血浆中磷脂转移蛋白水平的升高对冠状动脉疾病是一个危险因素(Schlitt A. , Bickel C.， Thumma P. et al. Arterioscler Thromb. Vase. Biol. 2003，23 (10)，1857-62.)。血浆PLTP 活性在I期和I I期糖尿病、肥胖症和胰岛素耐受症患者中是升高的(Tol，A. 1 200 。过量表达人PLTP的转基因小鼠血浆PLTP活性水平升高2. 5 4. 5倍，导致血浆HDL胆固醇水平与野生型动物相比降低30 40%，同时增强了 pro-β -HDL的形成能力本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．式Ｉ化合物：或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物，其中：Ｒ１选自苯基、苯基－Ｃ１－Ｃ６烷基－、Ｃ１－Ｃ２２烷基、Ｃ３－Ｃ１０环烷基－Ｃ１－Ｃ６烷基－、和Ｃ３－Ｃ１０环烷基，其中所述的苯基未被取代或被１－３个（例如１－２个、１个、２个、或３个）独立地选自下列的取代基取代：卤素、硝基、羟基、氨基、氰基、Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ１－Ｃ６烷氧基、和Ｃ１－Ｃ６卤代烷基，并且其中所述的烷基和环烷基可以任选被羟基、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４）－烷基、氧代、氨基、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ４）－烷基、或－Ｎ－［（Ｃ１－Ｃ６）－烷基１２所取代，或者所述的烷基和环烷基任选被－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－ＣＯＯ－、或－ＣＯＮＨ－所间隔；Ｒ２选自苯基、和Ｃ１－Ｃ６烷基，其中所述的苯基未被取代或被１－３个（例如１－２个、１个、２个、或３个）独立地选自下列的取代基取代：羟基、甲氧基、硝基、氨基、氰基、Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ１－Ｃ６烷氧基、Ｃ１－Ｃ６卤代烷基；或者Ｒ２的定义与Ｒ１的定义相同；Ｒ３选自具有以下结构的基团：其中：Ｒ４选自氢、Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ１－Ｃ６烷基酰基－、苯甲酰基和苯磺酰基，其中苯甲酰基和苯磺酰基中的苯基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ１－Ｃ６烷氧基或Ｃ１－Ｃ６卤代烷基；Ｒ５选自Ｃ１－Ｃ８烷基和苯基，其中所述的苯基未被取代或被１－３个（例如１－２个、１个、２个、或３个）独立地选自下列的取代基取代：羟基、甲氧基、Ｃ１－Ｃ６烷氧基、卤素、硝基、氨基、氰基；或者Ｒ２的定义与Ｒ１的定义相同；Ｘ　　选自－（Ｃ＝０）－或－（ＳＯ２）－。...

【技术特征摘要】
1.式I化合物2.根据权利要求1的式I化合物，其特征在于以下a)至e)中任一项或多项a)Rl选自苯基、苯基-C1-C6烷基-、C1-C22烷基，其中所述的苯基未被取代或被1_3 个(例如1-2个、1个、2个、或3个)独立地选自下列的取代基取代卤素、硝基、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、和C1-C6商代烷基，并且其中所述的烷基任选被羟基、-0- (C1-C4)-烷基、氧代、氨基、-NH- (C1-C4)-烷基、或_N_[ (C1-C6)-烷基]2所取代，或者所述的烷基任选被-0-、-S-、-NH-, -C00-、或-CONH-所间隔；b)R2选自苯基、和C1-C6烷基，其中所述的苯基未被取代或被1-3个(例如1-2个、1 个、2个、或3个)独立地选自下列的取代基取代轻基、甲氧基、硝基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基；c)R4选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基酰基-；d)R5选自C1-C8烷基和苯基，其中所述的苯基未被取代或被1-3个(例如1-2个、1个、 2个、或3个)独立地选自下列的取代基取代羟基、甲氧基、C1-C6烷氧基、商素、硝基、氨基、氰基；e)X为-(C = 0)-。3.根据权利要求1的式I化合物，其为以下式Ia化合物4.根据权利要求1至3任一项的式I化合物，其选自(1)N- [5-苄基-4- (4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]_3，4- 二甲氧基苯甲酰胺；(2)N- [5-苄基-4- (4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；(3)N-[5-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-4-苯甲酰胺；(4)N- [5-苄基-4- (4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三氟苯甲酰胺；(5)N- [5-苄基-4- (4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-4-硝基苯甲酰胺；(6)N- [5-苄基-4- (4-羟基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4- 二羟基苯甲酰胺；(7)N- [5-苄基-4- (4-羟基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三羟基苯甲酰胺;(8)N-[5-苄基-4-(4-羟基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-己酰胺；(9)N-[5-乙基-4-(4-甲氧基-苯基)_1，3-硒唑-2-基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺；(10)N-[5-乙基-4- (4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；(11)N-[5-乙基-4-(4-甲氧基-苯基)_1，3-硒唑-2-基]-4-氯苯甲酰胺；(12)N- [5-乙基-4- (4-羟基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三羟基苯甲酰胺；(13)N- [5-乙基-4- (4-羟基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-4-氯苯甲酰胺；(14)N- [5- 丁基-4- (4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]_3，4- 二甲氧基苯甲酰胺；(15)N- [5- 丁基-4- (4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-4-苯甲酰胺；(16)N- [5- 丁基-4- (4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-4-氯苯甲酰胺；(17)N-[5-丁基-4-(4-甲氧基-苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：李松，钟武，凌翠，郑志兵，肖军海，蒋宪成，谢云德，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所，
类型：发明
国别省市：11