用于制备考布曲钙的方法技术

本发明专利技术涉及由纯的钆络合物(钆布醇)起始制备10-(2，3-二羟基-1-(羟基甲基)丙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的钙络合物、又称作考布曲钙的方法。本发明专利技术进一步涉及具有迄今未公开过的纯度水平的考布曲钙。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于制备10-(2,3-二羟基-1-(羟基甲基)丙基)-1，4，7，10_四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的钙络合物、又称作考布曲钙的方法，及其用于制备盖伦制剂 (galenic formulations)的用途。本专利技术进一步涉及具有迄今未公开过的纯度水平的考布曲钙。
技术介绍
考布曲钙是钆布醇的盖伦制剂中的添加剂，其解决了防止制剂(溶液剂)中的游离钆的释放的问题。钆布醇是用于核自旋层析成像的含钆造影剂，自2000年以来其被批准在德国作为fedovist 用于适应症“颅骨和脊柱磁共振层析成像(MRT)的造影增强” (EP0448181BU EP0643705B1、EP0986548B1、EP0596586B1 和 CA 专利 1341176)。钆布醇是由钆(III)和大环配体10-(2,3-二羟基-1-(羟基甲基)丙基)-1，4，7，10_四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸(butrol)构成的非离子络合物。feidovist以1摩尔水溶液的形式出售，在制剂中具有下述组分钆布醇、考布曲钙钠盐、氨丁三醇、盐酸和注射用水。已经发现对于大部分含钆造影剂，在制剂中施加过量的钙络合物形式的形成络合物的配体是有利的(EP0270483B2)。钙络合物的作用是防止制剂中的游离钆的释放(例如通过储存数年，与玻璃中的外源离子的重新络合)。钙络合物(考布曲钙)的合成在horg. Chem. 1997，36，6086-6093中进行了详细的描述。然而，其中所披露的方法中没有提供具有当局所要求的纯度的考布曲钙。路线 3 (第6088-6089页)的精确复制(!^production)方法得到的物质的纯度仅仅为94%，该纯度采用HPLC测定(固定相来自SHAND0N的Hypersil Phenyl (5微米)；流动相体积比为 20/100的乙腈/硼酸盐缓冲液(pH 8)；检测=UV检测器(200nm)；注射体积10微升)。来自钆布醇(butrol)的合成的可利用的配体不具有直接将其转移至钙络合物所需要的高纯度。由于配体的两性离子性质，所以其难以进一步纯化。与在PH值为1.7-1. 8时结晶的配体Β0ΡΤΑ、DTPA和DOTA(参见US5595714)不同，在任何pH下都不可能使butrol结晶(参见下面的对比实施例)，因而也就不可能通过结晶对其进行纯化。不受具体理论的限制，结晶能力的不同归因于butrol中的二羟基-羟基甲基-丙基侧链，在B0PTA、DTPA或DOTA中并不存在所述侧链。缺乏结晶可能是由于极性的不同或者形成氢键能力的不同。最后，另一个可能的原因可能是来自所述二羟基-羟基甲基-丙基侧链的所谓的“甘油效应”，即，甘油防止水在0 V结晶能力，该能力使水晶体中的氢键断裂。虽然中性的钆络合物(钆布醇)可以在离子交换柱(例如Amberlite IRC50、 Amberlite FPC3500，或者Amberlite IRA 67)中纯化，并随后通过非常有效的结晶(例如从乙醇，优选具有少于200ppm水的乙醇中结晶)以非常高的纯度(大于99.7%)获得，但是，这对于考布曲钙来说是不可能的(因为额外的酸官能团)。由于即使通过制备型HPLC， 仍然存在非常接近主峰、不能被分离的杂质，所以钙络合物的纯化是不成功的。已经尝试了几种通过HPLC分离考布曲钙的不同方法(改变流动相、梯度等)，但它们都没有实现分离。在Ca2+(25°C，在0. IN KCl中)存在下，以不同的Ca2+配体比率，通过配体 (butrol) W pH-(pH-potentiometric equilibrium titration), B 1^111 了考布曲钙的热力学稳定常数和酸离解常数。结果为Log(KCaLJ = 14. 67士0· 02KCaL_ = [CaLl/[Ca2+] [L3IpKa = 3· 39 士 0· 12Ka = [CaLl [H+]/[CaLH]基于这些测定值，可以计算对应不同ρΗ值的钙在游离钙离子、中性络合物(考布曲钙，配体具有两个负电荷)和阴离子络合物(配体具有三个负电荷)之间的分布。结果示于图1。很明显，在任何PH值下，在含钙物质(species)中，所述中性络合物占不高于20%。 由于含钙物质之间的平衡，在水溶液中的制备型方法会导致一些杂质。虽然在较高的PH值时所述阴离子络合物是主要物质，但这对于纯化目的不是很有用。具有该络合物的盐(例如钠盐)不适合后处理。该络合物的钠盐是高度吸湿的、玻璃状的物质，不能以任何实用的规模对其进行处理。因此，在feidovist溶液的制备中，该钠盐是通过向考布曲钙中加入氢氧化钠原位制备的。钆布醇和考布曲钙之间稳定性的巨大差异是使考布曲钙可用于feidovist制剂中的首要原因，即，钆络合物和钙络合物之间稳定性的巨大差异意味着钙络合物会通过形成钆络合物来清除任何游离的钆离子。本专利技术的目的在于以尽可能高的收率得到非常纯的考布曲钙，优选结晶形式的考布曲钙。附图说明图1显示对于考布曲钙络合物及相关化合物，含钙物质随pH值的分布。专利技术详述令人惊奇地发现由非常纯的钆布醇起始能够有效地制备考布曲钙。通过解络从络合物钆布醇中除去钆得到具有高纯度的配体，然后将所述配体和Ca2+络合。通过添加无机酸(优选盐酸)用草酸使钆络合物解络已在关于不同于butrol的配体的文献中记载。在US5595714中公开了如何从含钆造影剂通过用草酸/盐酸解络重新得到钆和游离配体。US5595714中没有披露使用制备钙盐的方法。本专利技术涉及用于制备10-(2,3-二羟基-1-(羟基甲基)丙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的钙络合物(考布曲钙)的方法，其中a)通过解络剂使10-(2,3- 二羟基_1_(羟基甲基)丙基)_1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的钆络合物(钆布醇)解络，b)除去沉淀的钆盐，c)使从步骤b)得到的溶液中的游离配体与酸性离子交换树脂结合，d)用碱性水溶液洗脱所述树脂，e)用酸性离子交换树脂处理洗出液，和f)使所述配体和Ca2+络合并结晶。本专利技术中的术语“解络剂”是指能够形成在水中仅微溶的Gd盐的试剂。解络剂的实例是草酸根离子源例如草酸和磷酸根离子源例如磷酸，它们分别形成不溶性的草酸钆和磷酸钆盐。优选的解络剂是草酸和磷酸，最优选草酸。解络在水中，在75-100°C，例如80-95°C，如87. 5-92. 5°C，优选约90°C的温度下进行得特别好。在释放出配体(butrol)后，用酸性离子交换树脂处理，尤其是在3. 65-3. 80，优选约3. 72的pH值下。可用的离子交换树脂的实例是Amberlite252 C或Amberlite IR 120。用于所述洗脱的优选的碱性含水试剂是可以通过蒸馏从水溶液中除去的碱。这种试剂的优点是通过蒸发水会将其从含配体的洗出液中除去。所述碱性含水试剂可以是氨或者挥发性胺类。本文中，术语“挥发性胺”是指任何独立地在与中心氮原子连接的烷基链中具有1-4个碳原子的脂族伯、仲或者叔胺，并且其在大气压下的沸点为95°C或更低，例如80 0C或更低、70 0C或更低、60 0C或更低、50 °C或更低、40 °C或更低本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．具有９９．０％或更高的纯度的１０－（２，３－二羟基－１－（羟基甲基）丙基）－１，４，７，１０－四氮杂环十二烷－１，４，７－三乙酸的钙络合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.11.04 DE 102009053171.81.具有99.0 %或更高的纯度的10- (2，3- 二羟基-1-(羟基甲基)丙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的钙络合物。2.权利要求1的络合物，其纯度为99.4%或更高。3.权利要求1或2的络合物用于制备钆布醇的盖伦制剂的用途。4.用于制备10-(2，3-二羟基-1-(羟基甲基)丙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷_1， 4，7-三乙酸的钙络合物(考布曲钙)的方法，其中a)通过解络剂使10-(2,3-二羟基-1-(羟基甲基)丙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的钆络合物(钆布醇)解络，b)除去沉淀的钆盐，c)使从步骤b)得到的溶液中的游离配体与酸性离子交换树脂结合，d)用碱性水溶液洗脱所述树脂，e)用酸性离子交换树脂处理洗出液，和f)使所述配体和Ca2+络合并结晶。5....

【专利技术属性】
技术研发人员：J·普拉策克，W·特伦特曼，
申请(专利权)人：拜耳先灵医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE