抗生素的调节释放组合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供了新型的调节释放药物组合物，其中该组合物包含至少一种抗生素，优选阿莫西林，或其可药用盐，酯，多晶型物，异构体，前药，溶剂合物，水合物，或其衍生物，其单独或与其它抗生素组合作为活性成分，以及至少一种用于控制β－内酰胺抗生素释放的调节剂，和任选的一种或多种其它可药用赋形剂，其中该剂型当经历体外溶出研究或者当经历体内试验时在约３０分钟内提供至多约６０％的抗生素的释放和在约８小时后提供至少约７０％的抗生素的释放。另外，本发明专利技术的组合物当在健康人群中试验时在给用该剂型至少约０．５小时后提供平均峰血浆浓度（Ｃ↓［ｍａｘ］）。本发明专利技术还提供了这种剂型的制备方法和使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新型的调节释放药物组合物，其中该组合物包含至少 一种抗生素，优选阿莫西林，或其可药用盐、酯、多晶型物、异构体、 前药、溶剂合物、水合物或其衍生物，其单独或与其它抗生素组合作为活性成分，和至少一种用于控制(3-内酰胺抗生素释放的释放调节剂，以及任选的一种或多种其它可药用赋形剂。其中该剂型当经历体外溶出研究或当经历体内试验时在约30分钟内提供至多约60%的抗生素的 释放和在8小时后提供至少约70%的抗生素的释放。另外，本专利技术的 组合物当在健康人群中试验时在给用该剂型至少约0.5小时之后提供 平均峰血浆浓度(QnJ。本专利技术还提供了制备这种剂型的方法和使用这 种剂型的方法。本专利技术的调节释放组合物，优选被设计用于一天一次 或一天两次给药，以所需的方式释放抗生素，以便在延长时段内保持 活性成分在体内的治疗水平，而没有与抗生素治疗有关的副作用或至 少使该副作用最小化，并且可以容易的和成本有效的方式被制备。
技术介绍
抗生素是诸如青霉素、链霉素和红霉素这样的药物，它们经口或 注射给药，以消除致病有害菌群。在文献中已知若干种抗生素，它们 属于不同的化学类别并且可用于治疗特定类型的或各种类型的细菌感 染，这根据抗生素的抗菌谱的不同而异。这一庞大的救生药物系列可 以基于它们的化学被分组。包括在青霉素类中的是青霉素G(penicillin G)，最通常使用盘尼西林，氨苄西林和阿莫西林。盘尼西林特别用于 治疗肺炎，脑膜炎，链球菌感染和性传播疾病。头孢菌素类如头孢噻 吩和头孢氨苄，它们的许多用途与盘尼西林相同。氨基糖苷类，包括 链霉素，其主要用于革兰氏阴性细菌感染如肺结核，和新霉素，其曾经用于对抗系统感染并且目前在许多情况下被卡那霉素和庆大霉素所代替。四环素类，包括四环素和金霉素，是广谱抗菌素，它们通常引 起副作用，因此用于较少病例。大环内酯类，包括红霉素，其对抗革 兰氏阳性细菌，并通常被给用于那些对盘尼西林有过敏反应的患者。 杆菌肽属于多肽类，其通常有效对抗革兰氏阴性细菌。磺酰胺类药物 如磺胺嘧啶是合成药物，主要用于尿路感染，通常与盘尼西林联合使 用。阿莫西林是公知的(3-内酰胺抗生素，其已使用多年。尽管阿莫西 林容易被耐药性微生物产生的(5-内酰胺酶所抑制，但是阿莫西林仍被 广泛用作广谱抗生素，用于治疗常见的细菌感染。特别地，阿莫西林 在治疗喉痛-急性细菌扁桃腺炎和/或咽炎(其中致病微生物几乎唯一 地是化脓性链球菌)中特别有效。阿莫西林以各种制剂形式被市售，例如，作为含有250或500毫克阿莫西林的胶囊，作为含有500或875 毫克阿莫西林的片剂，作为含有125或者250毫克阿莫西林的咀嚼片 剂，和作为干粉剂，用于重构形成口服悬浮液。其它制剂类型包括提 供500毫克阿莫西林的可分散片剂，可咀嚼的泡腾片剂，包括125、 250 或500毫克的阿莫西林，和包括750或3000毫克阿莫西林的单剂量小 袋剂。标准成人剂量是250毫克，每天三次(tid)，对于更严重的感 染增加到500毫克，tid。另外，875毫克的片剂意在用于每天给药两次 (bid)，作为500毫克(tid)的给药方案的替代方案。最近，1000毫克 的咀嚼片剂据称正被开发(AC Pharma，参见SCRIP No 2472, Sep. 15， 1999，第ll页)。3克的高剂量，bid，在适当的病例中被推荐用于治 疗严重的或反复发生的呼吸道化脓性感染。对于短程治疗，在单纯的 尿路感染中，以10-12小时为间隔给予两个3克剂量；对于牙齿脓肿， 剂量是两个3克剂量，间隔8小时；对于淋病，为一个3克剂量。另 外，使用1克的阿莫西林，每天两次，作为联合治疗的一个组分，用 于根除消化性溃疡疾病中的幽门螺旋杆菌。克拉维酸盐是P-内酰胺酶 抑制剂并优选与(3-内酰胺抗生素阿莫西林联合使用以对抗p-内酰胺酶 介导的耐药性机制。 一些微生物如肺炎链球菌具有的耐药性机制不是 由卩-内酰胺酶介导的。PCT公开W094/16696总体上公开了克拉维酸钾可增强(5-内酰胺抗生素诸如阿莫西林针对具有与(5-内酰胺酶介导的耐 药性不同的耐药性机制的微生物的有效性。阿莫西林与(5-内酰胺酶抑 制克拉维酸钾被组合提供在阿莫西林和克拉维酸钾的不同片剂中，它 们包括各种不同重量和比例的阿莫西林和克拉维酸钾，例如常规的包含250/125， 500/125， 500/62.5，和875/125毫克的阿莫西林/克拉维酸(为 克拉维酸钾形式)的吞咽片剂。这种片剂包括比例分别为2:1、 4:1、 8:1 和7:1的阿莫西林和克拉维酸。通过给用较大剂量的常规配制的剂型，可以在较长时段内保持药 物水平超过较低的治疗血浆浓度水平，但是这种方法由于药物血浆浓 度高，可产生毒副作用。作为替代，另一种方法是在某些时间间隔给 用药物，导致药物水平波动，即所谓的峰谷作用。这种方法通常存在 若干的潜在问题，诸如更大的峰(毒性作用)和谷(非活性药物水平)作用， 并缺乏患者顺从性，导致药物治疗无效或失败。为了克服这种问题， 可配制调节释放组合物，其目的是在延长时段内以持续或受控方式释 放药物，或立刻释放一部分药物然后持续或受控释放放药物。美国专利6878386公开了在有需要的人中治疗细菌感染的方法， 该方法包括以约12小时为间隔对所述人给药剂量为约2000毫克的阿 莫西林和约125毫克的克拉维酸钾，其中所述剂量从调节释放制剂中 被释放，该调节释放制剂具有的体外溶出曲线是，其中约45%到65% 的阿莫西林内容物在30分钟内溶出，这根据美国药典23， 1995， Apparatus Type II，在37士0.5。C下，使用去离子水(900 mL)和75 rpm 桨速的溶出试验测定。美国专利6660299公开了调节释放药物制剂， 其包括在立即释放相和缓慢释放相中的约2000毫克的阿莫西林；立即 释放相包括与一种或多种可药用赋形剂配制在一起的第一部分阿莫西 林，所述可药用赋形剂允许立即释放第一部分阿莫西林，缓慢释放相 包括与一种或多种释放调节用可药用赋形剂配制在一起的第二部分阿 莫西林，其中在立即释放相和缓慢释放相中的阿莫西林的比为3:1到 1:3，从而使得该制剂具有的体外溶出曲线是，其中45到65%的阿莫西林内容物在30分钟内溶出，这根据美国药典23， 1995， Apparatus Type II，在37土0.5"下，使用900毫升去离子水和75rpm桨速的溶出试验 测量。然而，在美国专利6878386和6660299中公开的这种高剂量的 阿莫西林导致相关副作用增加并因此是不可行的。美国专利6746692 和美国公开20040241227涉及阿莫西林的调节释放制剂，其具有的体 外溶出曲线是，其中45%到65%，优选45%到55%的阿莫西林内容物 在30分钟内溶出；另外，其中50%到75%，优选55%到65%的阿莫西 林内容物在60分钟内溶出；另外，其中55%到85%，优选60%到70% 的阿莫西林内容物在120分钟内溶出；另外，其中70%到95%，优选 75%到85%的阿莫西林内容物在180分钟内溶出；并且，另外，其中 70%到100%，优选75%到100%的阿莫西林内容物在240分钟内溶出。 比较起来，常本文档来自技高网...

【技术保护点】
调节释放药物剂型组合物，其包含至少一种抗生素或其可药用盐，酯，多晶型物，异构体，前药，溶剂合物，水合物，或其衍生物作为活性成分，所述活性成分用至少一种释放调节剂和任选的一种或多种其它可药用赋形剂处理，其中该剂型组合物当经历体外溶出研究或当经历体内试验时，在约３０分钟内提供至多约６０％的抗生素的释放和在８小时后提供至少约７０％的抗生素的释放。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：拉杰什贾殷，库尔昌德吉恩达尔，穆尼什塔瓦尔，
申请(专利权)人：万能药生物有限公司，
类型：发明
国别省市：IN[印度]