新的抗微生物剂制造技术

本发明专利技术涉及新的式Ｉ的苯基唑烷酮化合物、它们的可药用类似物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐或溶剂合物。本发明专利技术还涉及用于合成新的式Ｉ化合物或它们的可药用类似物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐或溶剂合物的方法。本发明专利技术还提供了包含新的式Ｉ化合物的药物组合物以及它们的使用方法。本发明专利技术的化合物可用作抗微生物剂，有效对抗大量好氧和／或厌氧的革兰氏阳性和／或革兰氏阴性病原体，例如葡萄球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、链球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、肠球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）、拟杆菌（Ｂａｃｔｅｒｉｏｉｄｅｓ）、梭菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ）、流感嗜血杆菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）、摩拉克氏菌（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）的多药物耐药性种，抗酸生物体例如结核分枝杆菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ），以及葡萄球菌和肠球菌的利奈唑胺耐药性种。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的式I的苯基噁唑烷酮化合物、它们的可药用衍生物、互变异构形式、包括R和S异构体在内的立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐或溶剂合物。本专利技术还涉及用于合成新的式I化合物或它们的可药用衍生物、互变异构形式、包括R 和S异构体在内的立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐或溶剂合物的方法。本专利技术还提供了包含新的式I化合物的药物组合物以及它们的使用方法。本专利技术的化合物可用作抗微生物剂，有效对抗大量好氧和/或厌氧的革兰氏阳性和/或革兰氏阴性病原体，例如葡萄球菌(Staphylococcus)、链球菌(Streptococcus)、肠球菌(Enterococcus)、 拟杆菌(Bacterioides)、梭菌(Clostridia)、流感嗜血杆菌(H. influenza)、摩拉克氏菌(Moraxella)的多药物耐药性种，抗酸生物体例如结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)，以及葡萄球菌和肠球菌的利奈唑胺耐药性种。
技术介绍
抗细菌剂耐药性近年来以惊人的速度增加，引起目前可用的抗微生物剂对细菌菌株无效。特别是，革兰氏阳性细菌正呈现出难以克服的治疗难题。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus) (MRSA)、耐万古霉素肠球菌(Enterococci) (VRE)和耐糖肽金黄色葡萄球菌(GRSA)不再是科学求知的目标，而是成为全世界医生正面对的威胁生命的问题。“超级细菌”已扎下根来，除了控制耐药性传播的几种措施之外，仍然需要共同努力来开发新的抗生素，以控制威胁生命的细菌感染。最近，这种不断增长的多药物耐药性再次点燃了寻找能够杀死或抑制这些细菌生长的新的抗生素结构类型的兴趣。参见Chemical Reviews, “抗生素耐药性”(Antibiotic Resistance)，105 (2)，2005 年 2 月。P恶唑烷酮是一类抗细菌剂，具有抑制细菌蛋白质合成的独特机制。它们抑制涉及 30S和50S核糖体的核糖体起始复合物的形成，导致在蛋白质合成阶段阻止起始复合物的形成。由于它们的独特作用机制，这些化合物针对对于其他临床可用的抗生素具有耐药性的病原体有活性。几个专利公报公开了睡唑烷酮作为抗微生物剂。例如，编号为WO 93/09103、 WO 00/29396、WO 01/94342、WO 02/81469、WO 02/81470、WO 02/02095、W003/072553, WO 03/006447、 WO 03/07870、 WO 03/08389、 WO 03/97059、 WO 04/056817、 WO 04/056818、 WO 04/14392、WO 04/009587、WO 04/018439AUWO 05/058886、WO 05/082897、WO 05/116024、 WO 05/116021、WO 05/082900、WO 05/003087、WO 06/043121 的 PCT 公报和编号为 US 6，689，779、US 5，565，571、US 5，801，246、US 5，756，732、US 5，654，435 和 US 5, 654, 428 的美国专利，公开了具有抗细菌活性并可用作抗微生物剂的卩恶唑烷酮化合物。一些最近的公报例如 WO 07/114326、US 07/0155798、WO 07/040326、WO 07/095784、WO 07/000432、WO 07/004037 和 WO 07/093904 公开了苯基噁唑烧酮衍生物作为抗细菌剂。WO 06/109056,WO 06/035283,WO 03/072553,WO 03/064415 公开了杂二环取代的苯基嗯唑烷酮作为抗细菌剂。WO 96/35691和WO 00/073301公开了二环卩恶唑烷酮作为抗细菌剂。WO 02/064547公开了吡啶并芳基苯基嗯唑烷酮作为抗细菌剂。WO 04/033451、 WO 04/089943,WO 05/005422 和 WO 05/005399 公开了可用于治疗细菌感染的二环 己基-苯基-卩恶唑烷酮衍生物。PCT公报WO 07/082910公开了具有抗细菌活性的二碳基化合物。最近的中国专利申请CN 101434584公开了具有抗细菌活性的带有甘氨酰基取代的苯基P恶唑烷酮。权利要求1.式I的化合物，2.权利要求1的化合物，是由式Ia表示，其中R1HR4IY'、A、T、U、V、W、Z、m、m'、&和&'如权利要求1中所定义；其可药用衍生物、互变异构形式、包括R和S异构体在内的立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、 其盐或溶剂合物。3.权利要求1的化合物，其由式Λ表示，其中4.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立地选自氢、C1^12烷基、C2_12烯基、C2-12炔基、 C3_8环烷基或芳基，其各自可以任选地在任何可用位置处被一个或多个如权利要求1中所定义的取代基Ra取代，或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成3到10元的部分不饱和或饱和的单环，其可以含有1到3个独立地选自0、S或N的杂原子，由此形成的环可以与一个或两个独立地选自芳基环、环烷基环、杂环基环或单环杂芳基环的环稠合；由此形成的环可以任选在任何可用位置处被一个或多个如权利要求1中所定义的取代基Ra取代。5.权利要求1的化合物，其中R3选自氢、Q_12烷基、C2_12烯基或C2_12炔基，其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个如权利要求1中所定义的取代基Ra取代。6.权利要求1的化合物，其中R4选自氢、卤素、Ci_12烷基、C2_12烯基、C2-12炔基、C·环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个如权利要求 1中所定义的取代基Ra取代。7.权利要求6的化合物，其中R4选自氢、CV12烷基、-CH20H、芳基、C3_8环烷基，式直b8.权利要求1的化合物，其中T、U、V和W相同或不同，并表示氟或氢。9.权利要求8的化合物，其中T和W独立地表示氟，并且U和V都表示氢。10.权利要求1的化合物，其中m选自1或2，并且m'选自O或1。11.权利要求1的化合物，其中Z选自CV12烷基、Cp12卤代烷基、杂环基、杂芳基、-(CH2) n-杂环基、-(CH2) n-杂芳基、-OC ( = 0) OR5,-(CH2)nOR5,-(CH2) n0P ( = 0) R5R6、-(CH2) n0C ( = 0) R5、- (CH2) n0C ( = 0) OR5、- (CH2) nC ( = 0) R5、- (CH2) nC ( = 0) NR5R6、- (CH2) n0C ( = 0) NR5R6、- (CH2) nC( = 0) OR5, -(CH2)nNR5R6, - (CH2)nNR5C( = 0)R6、- (CH2)nNR5C( = 0) OR6、-(CH2)nNR5C( = S) R6、或_(CH2)nNR5C( = S)0R6(其中每个亚甲基可以被一个或多个卤素原子取代)，其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个如权利要求1中所定义的取代基Ra取代。12.权利要求本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．式Ｉ的化合物，其可药用衍生物、互变异构形式、包括Ｒ和Ｓ异构体在内的立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐或溶剂合物，其中：“－－－”独立地表示单键或不存在；当“－－－”是单键时，“Ａ”表示碳原子，而当“－－－”不存在时，“Ａ”是ＣＨ或Ｎ；Ｙ和Ｙ′相同或不同，并独立地表示Ｏ或Ｓ；Ｒ１和Ｒ２相同或不同，并独立地表示氢、卤素、Ｃ１－１２烷基、Ｃ２－１２烯基、Ｃ２－１２炔基、Ｃ１－１２卤代烷基、Ｃ２－１２卤代烯基、Ｃ２－１２卤代炔基、Ｃ１－Ｃ１２烷氧基、Ｃ１－１２卤代烷氧基、Ｃ１－Ｃ６烷氧基Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ１－Ｃ６烷氧基Ｃ１－Ｃ６烷氧基Ｃ１－Ｃ３烷基、Ｃ３－２０环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、－（ＣＨ２）ｎ－环烷基、－（ＣＨ２）ｎ－杂环基、－（ＣＨ２）ｎ－芳基、－（ＣＨ２）ｎ－杂芳基、－（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｙ）、杂环基、芳基、杂芳基、－（ＣＨ２）ｎ－环烷基、－（ＣＨ２）ｎ－杂环基、－（ＣＨ２）ｎ－芳基、－（ＣＨ２）ｎ－杂芳基、－（ＣＨ２）ｎＹＲ５、－（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｙ）Ｒ５、－（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、－（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｙ）ＮＲ５Ｒ６、－（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｙ）ＯＲ５、－（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｙ）Ｒ５、－（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ５、－（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（＝Ｙ）Ｒ６、－（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ６、－（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ５Ｒ６、－（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ５Ｒ６或－（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ５Ｒ６，（其中每个亚甲基可以被一个或多个卤素原子取代），其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基Ｒａ取代；Ｒ４表示氢、卤素、Ｃ１－１２烷基、Ｃ２－１２烯基、Ｃ２－１２炔基、Ｃ１－１２卤代烷基、Ｃ２－１２卤代烯基、Ｃ２－１２卤代炔基、Ｃ１－１２烷氧基、Ｃ１－１２卤代烷氧基、Ｃ１－Ｃ６烷氧基Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ１－Ｃ６烷氧基Ｃ１－Ｃ６烷氧基Ｃ１－Ｃ３烷基、Ｃ３－２０环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、－Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ５、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ６、－Ｃ（＝Ｙ）Ｒ５、－ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ５、－ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ５、－ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ５Ｒ６、－ＯＲ５、－（ＣＨ２）ｎＯＲ５、－ＳＲ５、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ６或－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ５Ｒ６，其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基Ｒａ取代；Ｚ表示Ｃ１－１２烷基、Ｃ２－１２烯基、Ｃ２－１２炔基、Ｃ１－１２卤代烷基、Ｃ２－１２卤代烯基、Ｃ２－１２卤代炔基、Ｃ１－Ｃ１２烷氧基、Ｃ１－１２卤代烷氧基、Ｃ１－Ｃ６烷氧基Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ１－Ｃ６烷氧基Ｃ１－Ｃ６烷氧基Ｃ１－Ｃ３烷基、－Ｃ３－２０环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、－（ＣＨ２）ｎ－环烷基、－（ＣＨ２）ｎ－杂环基、－（ＣＨ２）ｎ－芳基、－（ＣＨ２）ｎ－杂芳基、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ３、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＣＳ、－Ｃ（＝Ｙ）Ｒ５、－Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ６、－Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ５Ｒ６、－ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ５、－（ＣＨ２）ｎＹＲ５、－（ＣＨ２）ｎＯＰ（＝Ｏ）Ｒ５Ｒ６、－（ＣＨ２）ｎＮＨＰ（＝Ｏ）Ｒ５Ｒ６、－（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｙ）Ｒ５、－（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ５、－（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｙ）Ｒ５、－（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｙ）ＮＲ５Ｒ６、－（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ５Ｒ６、－（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｙ）ＯＲ５、－（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、－（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（＝Ｙ）Ｒ６、－（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ６、－（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ５Ｒ６或－（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｄＲ６（其中每个亚甲基可以被一个或多个卤素原子取代），其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基Ｒａ取代；Ｔ、Ｕ、Ｖ和Ｗ相同或不同，并独立地表示氢或卤素；Ｒ５和Ｒ６相同或不同，并独立地选自氢、Ｃ１－１２烷基、Ｃ２－１２烯基、Ｃ２－１２炔基、Ｃ１－１２卤代烷基、Ｃ２－１２卤代烯基、Ｃ２－１２卤代炔基、Ｃ３－８环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳氧基、－（ＣＨ２）ｎ－环烷基、－（ＣＨ２）ｎ－杂环基、－（ＣＨ２）ｎ－芳基、－（ＣＨ２）ｎ－杂芳基，其每个可以任选在任何可用位置处被卤素、羟基、Ｃ１－１２烷基、Ｃ２－１２烯基、Ｃ２－１２炔基、Ｃ１－１２烷氧基、Ｃ１－１２烷基羰基、Ｃ１－１２烷氧基羰基、Ｃ３－８环烷基、Ｃ１－１２卤代烷基、Ｃ１－１２卤代烷氧基、Ｃ２－１２卤代烯基、芳基、杂环基、杂芳基、－（ＣＨ２）ｎ－芳基、－（ＣＨ２）ｎ－杂环基、－（ＣＨ２）ｎ－杂芳基、－（ＣＨ２）ｎ－环烷基、－ＣＮ、－ＯＲ７、－ＮＯ２、－ＮＲ７Ｒ８、－Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ８、－Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ８、－Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ７Ｒ８、－Ｃ（＝Ｙ）Ｒ７、－Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ７Ｒ８、－ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ７、－ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ７Ｒ８、－Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ７、...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：拉杰什·贾殷，
申请(专利权)人：万能药生物有限公司，
类型：发明
国别省市：IN