＊＊＊ （式Ⅰ） 本发明专利技术涉及式Ⅰ化合物，二酸（５－雄甾烯－１７－酮－３β－羟基）酯在制药中的应用。式Ⅰ化合物作为药物，对心脑血管疾病、糖尿病及记忆力衰退等疾病具有良好的治疗效果。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)酯(式I)在制药中的应用。由于生活水平的提高和医疗保健的不断进步，人均寿命越来越长，使世界人口老龄化的趋势越来越明显。据中国老年协会专家指出，我国老年人口迅速增长，1990年以来，我国老年人口以平均每年3.32％的速度增长，到1994年底，全国60岁以上老年人口总数已达到1.1亿，约占人口总数的9.5％。预计到本世纪末，我国将成为“老年型”国家。随着老年人口增加，对老年性疾病的防治问题也越来越突出。因此，研制开发新的抗衰老及防治常见老年性疾病的新药，已成为当今医药学界的一个研究热点。记忆力衰退、心脑血管疾病(如高血脂症、高胆固醇症、动脉硬化等)、肥胖症和糖尿病等是常见的老年性疾病，而且许多情况下是多种病症同时出现于同一病人身上。但是，现有的治疗这些疾病的药物普遍存在着适用症单一、疗效不尽理想的问题。因此，研究开发一种对上述多种老年性疾病具有良好的综合治疗效果的药物，这对方便老年性疾病的防治、保证老年人健康将具有十分重要的意义。本专利技术的目的是研究提供二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)酯(以下简称为式I化合物，其结构如式I所示)用于制备药物。该化合物对上述多种常见老年性疾病均具有良好的治疗效果。 式I中R′为 n＝2-5，n′＝1-4即式I化合物依R′基团的不同可分为两类，一类为二醇二磺酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)酯(以下简称为式IA类化合物)，具体可以是乙二醇二磺酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)酯或丙二醇二磺酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)酯或丁二醇二磺酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)酯或戊二醇二磺酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)酯；另一类为二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)酯(以下简称为式IB类化合物)，具体可以是丙二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)酯或丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)酯或戊二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)酯或己二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)酯。本专利技术包括式I化合物在制备用于治疗高血脂症、高胆固醇症及肥胖症的药物中的应用；式I化合物在制备用于降低病人血浆血小板聚集率以及抗血栓形成和抗动脉硬化的药物中的应用；式I化合物在制备用于治疗糖尿病的药物中的应用；式I化合物在制备用于增强记忆力及治疗记忆力衰退的药物中的应用。本专利技术的式I化合物最优选的是己二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)酯(式II)。 实验证明，本专利技术中的式I化合物在降血脂、降胆固醇、抗血小板聚集、抗血栓形成、抗动脉硬化、降血糖以及增强和恢复记忆力等方面具有显著的效果，由此可知，以式I化合物作为活性成份制备的药物，将对相应的病症具有良好的治疗效果，特别是对心血管疾病、糖尿病及记忆力衰退等常见的老年性疾病具有良好的综合治疗效果。实验还证明式I化合物具有低毒性和高安全性，适宜作为药物应用。本专利技术的式I化合物用于制备药物，可与普通常规的药剂填充剂配合，经常规方法而制得；可根据需要制成适当的剂型，如片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂或溶液剂等。以式I化合物为活性成份的药物，通常以口服方式使用，当然也可以采用其它给药方式；其每天使用剂量一般为约0.1～1000毫克，成年人常用量为每天1～500毫克，最常用剂量为5～300毫克。每天一次或分数次服用。本专利技术中的式IA类化合物可由5-雄甾烯-17-酮-3-磺酸钠(式III)溶于乙二醇二甲醚中，加入二卤代烷〔二碘(或溴)乙(或丙、丁、戊)烷〕(式IV)，在相转移剂(四正丁基溴化铵)存在下反应而制得。其反应过程示意如下 x＝I或Br，n＝2～5，R＝C19H27O式IV中n与式I中的n相同。本专利技术中的式IB类化合物可由3-羟基-5-雄甾烯-17-酮(式V)与相应的二酰氯(即丙、丁、戊或己二酰氯)(式VI)在吡啶中室温搅拌反应制得。其反应过程示意如下2R-OH(式V)+XCO(CH2)n′OCX(式VI)吡啶↓搅拌 R＝C19H27O，n′＝1-4，X＝Cl以下通过实例对式I化合物的制备方法作进一步详细说明制备实例1称取3.68g 5-雄甾烯-17-酮-3β-磺酸钠盐溶于50ml 乙二醇二甲醚中，加入1.5g1，2-二碘乙烷及1.6g四正丁基溴化铵和20ml水，于60℃搅拌回流反应4小时，得到的混合物冷却后用乙醚萃取三次，合并萃取液，用水洗，再用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到6.1g所需产物-乙二醇二磺酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)酯(式II)。若分别用1，3-二碘丙烷或1，4二碘丁烷、1，5二碘戊烷代替上述实例1中的1，2-二碘乙烷，则最后得到的产物即分别为丙二醇二磺酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)酯或丁二醇二磺酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)酯或戊二醇二磺酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)酯。制备实例2；称取2.88g 3β-羟基-5-雄甾烯-17-酮溶于500ml吡啶溶液中，滴加入0.92g己二酰氯，室温下搅拌反应，TLC检验反应基本完成后，将反应混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用稀酸、水、冷饱和碳酸氢钠洗，用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得式II化合物粗品，硅胶H柱层析得式II化合物纯品2.1g。若分别用丙二酰氯、丁二酰氯或戊二酰氯代替上述实例2中的己二酰氯，则最后得到的产物即分别为丙二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)酯、丁二酸(5-雄甾烯-17酮-3β-羟基)酯或戊二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)酯。附图说明图1是测定小鼠记忆力(实验实例5)所用的水迷宫结构示意图。下列实验实例将进一步说明本专利技术的式I化合物的医药用途及其效果。实验实例2～5中的式I化合物均为己二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)酯(式II)。实验实例1式I化合物急性毒性实验一、材料实验样品式I化合物(8种，式IA类，n＝2，3，4，5；式IB类，n＝1，2，3，4)，由广州时珍堂天然产物生理活性研究中心提供，批号分别为19960101，19960102，19960103，19960104，19960105，19960106，19960107，19960108。实验动物；NIH系小鼠，由广东省医学实验中心提供，批号95A50二、方法与结果八种式I化合物分别按以下方法进行实验选择健康NIH系小鼠，体重20+2g，20只，雄雌各半，将式I化合物以1％羧甲基纤维素钠配成20mg/ml悬浮液，对小鼠一次灌胃式I化合物悬浮液0.8ml/20g体重，连续观察七天，小鼠活动敏捷，毛皮光滑，未引起死亡或异常反应，限于给药浓度和体积不能再增大，不能测出其LD50。故进行最大耐受量试验。选择健康小鼠20只，雌雄各半，于24小时内分3次灌服式I化合物悬浮液(20mg/ml)，每次0.5mg/20g体重，总剂量达1.5g/kg体重。观察7天，此期间让小鼠自由进食和饮水，小鼠活动敏捷，毛皮光滑，未引起死亡或导常反应。三、结论1、小鼠每天对式I化合物最大耐受量应不小于0.5×3×20×50＝1.5g/kg2、按体表面积换算，相当于70kg成年人用量(50mg)的232.7倍(0.5×3×20×387.9÷50)由此可知，式I化合物对人体服用本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物：二酸（５－雄甾烯－１７－酮－３β－羟基）酯在制备用于治疗高血脂症、高胆固醇症及肥胖症的药物中的应用。 ＊＊＊ 式Ⅰ 式Ⅰ中Ｒ′为＊＊＊，ｎ＝２－５，ｎ′＝１－４。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：许东晖，许实波，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]
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