含碳水化合物的胰岛素制品制造技术

本说明书公开了具有优良物理稳定性的胰岛素制品，包括溶解的和／或沉淀的人胰岛素或其类似物或衍生物，以及在主碳链结构上含至少４个碳原子的水溶性还原的或非还原的碳水化合物，或在主碳链结构上含至少４个碳原子的还原的碳水化合物或碳水化合物的水溶性非还原的酯和／或醚衍生物，或其混合物。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
引言本专利技术涉及液体胰岛素制品，包含人胰岛素或其类似物或衍生物，该制品具有优良的物理稳定性。本专利技术还涉及含这样的胰岛素制品的肠胃外配方和用于提高胰岛素制品物理稳定性的方法。专利技术背景专利
多尿症是对于人体中过度排尿紊乱的通用术语，如在DM糖尿病和DI糖尿病(Diabete insipidus)中。DM糖尿病是一种代谢紊乱，其中利用葡萄糖的能力部分或完全丧失。全世界有约2％的人患糖尿病。自十九世纪二十年代胰岛素问世以来，已进行了不懈努力以改进DM糖尿病的治疗。为帮助避免过高的血糖水平，糖尿病病人通常进行多次注射治疗，由此每餐施用胰岛素。在DM糖尿病的治疗中，建议并采用了多种胰岛素制品，如常规胰岛素，Semilente胰岛素，低精蛋白锌胰岛素，锌胰岛素悬浮液，鱼精蛋白锌胰岛素和Ultralente胰岛素。用胰岛素治疗糖尿病病人已有数十年，为了安全和生命质量，非常需要改进胰岛素制品。一些可买到的胰岛素制品的特征在于快速起作用，而其它制品表现相对更慢起作用，但多少表现了延长的效应。速效胰岛素制品通常是胰岛素溶液，而迟效胰岛素可以是含通过加入锌盐或通过加入鱼精蛋白或通过上述两者结合沉淀的晶体和/或非晶体胰岛素的悬浮液。另外有些患者使用既速效又长效的制品。这样的试剂可以是其中悬浮了鱼精蛋白锌胰岛素晶体的胰岛素溶液。有些患者自己将胰岛素溶液和悬浮制品按自己需要的比例混合制备最终制品。正常地，通过皮下注射施用胰岛素制剂。对于患者，重要的是胰岛素制品的作用方式，即作用于葡萄糖代谢的胰岛素的效应，如从注射起的有效时间。在这种方式中，除了开始起作用的时间，作用的最大值和总持续时间也很重要。患者希望并需要具有不同作用方式的一系列胰岛素制品。一个病人可能在同一天使用具不同作用方式的胰岛素制品。所需作用方式，例如，依赖于当天的时间、患者所吃的任何食品的量和成分。然而，由于笔式注射装置如含Penfill药筒的装置的大量使用，胰岛素的物理稳定性也同等重要，因为在笔式注射装置中，胰岛素制品贮存于药筒，直到整个药筒用空。对于含1.5-3.0ml药筒的装置，这段时间可能持续至少1-2周。
技术介绍
描述由Scott和Fisher〔药学实验及理论杂志58(1936),78〕开发了第一种稳定的中性胰岛素悬浮液。他们发现过剩的鱼精蛋白和锌盐的存在可以稳定鱼精蛋白胰岛素制品，由Hagedorn等J.Am.Med.Assn.106(1936),177-180描述。根据美国或欧洲药典制备的鱼精蛋白锌胰岛素包括非晶体鱼精蛋白锌胰岛素和晶体鱼精蛋白锌胰岛素。新制备的鱼精蛋白锌胰岛素主要含非晶体沉淀，在贮存期间将部分转化为晶体颗粒，导致更长的效果。由Krayenbuhl和Rosenberg(参见Rep.Steno Mem.Hosp.Nord.Insulinlab.1(1946),60；和Danish专利No.64,708)开发了称为中效低精蛋白锌胰岛素(NPH胰岛素)或低精蛋白锌胰岛素的全晶体鱼精蛋白锌胰岛素修饰物。他们发现存在少量锌和苯酚，或苯酚衍生物，或优选地间-甲苯酚时，在中性pH值下，以低精蛋白锌的比例将胰岛素和鱼精蛋白放在一起将形成非晶体沉淀，持续一段时间后逐渐地但完全地转化为末端为锥形表面的长方形晶体。胰岛素和鲑鱼精蛋白以相当于每毫克胰岛素约0.09mg鱼精蛋白硫酸盐的重量比共结晶。对于制备四边形晶体，必需至少每IU0.15μg锌和超过0.1％浓度的酚类物质。早期使用来自天然来源的猪和牛胰岛素制备这种晶体，但八十年代以来也使用利用基因工程制备的或半合成的人胰岛素。人胰岛素由两条肽链组成，即所谓的A链和B链，分别含有21和30个氨基酸。A链和B链通过两个胱氨酸二硫键交联。来自大多数其它物种的胰岛素具有相似的结构，但可能在肽链相应位置上有与人胰岛素不同的氨基酸。已知为基因操作的方法的发展使得容易地制备很多与人胰岛素类似的胰岛素化合物成为可能。通些胰岛素类似物中，一个或多个氨基酸已用其它由核苷酸编码的氨基酸置换。如上所述，因为人胰岛素含有51个氨基酸残基，很明显可能有许多胰岛素类似物，而且实际上已制备了许多具目的特性的胰岛素类似物。在用作注射制品的具所需浓度的人胰岛素溶液中，胰岛素分子以六聚体的聚合形式存在。相信在皮下注射后，血液吸收率取决于分子大小，并已发现阻碍或抑制六聚体形成的具氨基酸置换的胰岛素类似物有不寻常的速效(Brange等Ibid)。对于糖尿病患者，这具有重要的治疗价值。在延长疗效的鱼精蛋白胰岛素制剂的晶体中，也发现胰岛素是六聚体的。基于人胰岛素类似物的药用制品，例如出自以下文件WO/95/00550涉及基于胰岛素晶体的药用制品，包含AspB28胰岛素和鱼精蛋白，当体内施用时它表现出快速起作用和延长的活性。该晶体可以进一步含有锌离子和苯酚和/或间-甲苯酚。向制品中加入甘油作为等渗剂。在US 5 461 031中的各种肠胃外药用配制物中，包含由六个单体胰岛素类似物，锌离子，和至少三个分子的苯酚衍生物组成的人胰岛素类似物六聚体。优选的等渗剂是甘油。US 5 474 978公开了一种速效肠胃外制品，包含由六个单体胰岛素类似物，锌离子和至少三个分子的苯酚衍生物组成的人胰岛素类似物的六聚体复合物。优选的等渗剂是甘油。遗憾地是，胰岛素倾向于通过非共价聚合形成不溶性的、无生物适性的纤丝(参见例如Jens Brange，胰岛素遗传学，Springer-Verlag,1987和其参考文献)。提高温度，如高于30℃，和伴发的运动将增强纤丝形成。在胰岛素制品贮存，并且因而在Penfill药筒容器中时，这种难以避免的纤丝形成过程达到最高限度。既然纤丝形成通常需要胰岛素单体，那么，由于纤丝化，更难形成二聚体和六聚体的胰岛素类似物导致制品的物理稳定性更低。因此，本专利技术的目的是赋予含有胰岛素或其类似物或衍生物的胰岛素制品改进的物理稳定性。根据本专利技术，此目的已由一种液体胰岛素制品完成，该胰岛素制品包含溶解的和/或沉淀的人胰岛素或其类似物或衍生物，以及在主碳链结构上含至少4个碳原子的水溶性还原的或非还原的碳水化合物，或在主碳链结构上含至少4个碳原子的还原的碳水化合物或碳水化合物的水溶性非还原的酯和/或醚衍生物，或其混合物。附图简述附图说明图1是含AspB28人胰岛素-鱼精蛋白晶体和甘露醇的本专利技术配制物的显微摄影(×1000放大倍数)。图2是含人胰岛素-鱼精蛋白晶体和甘露醇的本专利技术配制物的显微摄影(×1000放大倍数)。图3是本专利技术两种制剂的作用方式图示，一种制剂既含溶解的又含晶体的AspB28人胰岛素，一种制剂既含溶解又含晶体的人胰岛素。两种制剂进一步包含甘露醇。该图是注射后猪中血糖反应。该图证明高度稳定的AspB28人胰岛素制品保留了速效。专利技术描述定义对于此处所用的“人胰岛素类似物”，是指一个或多个氨基酸缺失和/或被其它氨基酸，包括非编码的氨基酸置换的人胰岛素，或含增加的氨基酸，即超过51个氨基酸的人胰岛素。对于此处所用的“人胰岛素衍生物”，是指其中至少一种有机取代基结合到一个或多个氨基酸上的人胰岛素或其类似物。在本文中，术语“水溶性”对应于在20℃，水中至少约10mmol/L，优选地50mmol/L的溶解度。使用的术语碳水化合物，还原的碳体化合物、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种液体胰岛素制品，包含：溶解的和／或沉淀的人胰岛素或其类似物或衍生物，以及浓度为１００－４００ｍＭ，优选地１５０－２５０ｍＭ，更优选地１８０－２３０ｍＭ的在主碳链结构上含至少４个碳原子的水溶性还原的或非还原的碳水化合物，或在主碳链结构上含至少４个碳原子的还原的碳水化合物或碳水化合物的水溶性非还原的酯和／或醚衍生物，或其混合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：LL基默，P巴施迈特，S詹森，
申请(专利权)人：诺沃挪第克公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]