本发明专利技术公开了一种（Ｚ）－３′－氨基－３，４，４′，５－四甲氧基二苯乙烯的制备方法，包括下述步骤：以对甲氧基苯乙酸为原料，经过硝化得到３－硝基－４－甲氧基苯乙酸，再与３，４，５－三甲氧基苯甲醛发生Ｐｅｒｋｉｎ缩合得到（Ｅ）－３－（３，４，５－三甲氧基苯基）－２－（３－硝基－４－甲氧基苯基）－丙烯酸，再经硝基还原得到（Ｅ）－３－（３，４，５－三甲氧基苯基）－２－（３－氨基－４－甲氧基苯基）－丙烯酸，然后直接脱羧得到目标产物；也可以将（Ｅ）－３－（３，４，５－三甲氧基苯基）－２－（３－氨基－４－甲氧基苯基）－丙烯酸（１）先经氨基乙酰化保护后再脱羧，最后去保护基得到目标产物。与Ｗｉｔｔｉｇ反应方法相比，本发明专利技术所采用的Ｐｅｒｋｉｎ缩合反应成本低、操作简便、顺式产物选择性较高，原子经济性好等优点。
【技术实现步骤摘要】
,4,4＇,5－四甲氧基二苯乙烯的制备方法
本专利技术涉及化工领域，特别涉及一种抗肿瘤药物(Z)-3′-氨基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的制备方法。
技术介绍
(Z)-3′-氨基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯(结构见式1)，由日本Ajinomoto公司Ohsumi K等人首次合成(EP0641767A1；J.Med.Chem.1998，41，3022-3032)，然后联合Sanofi-Aventis公司在全世界范围内进行推广，研发代号为AVE-8063。研究证实该化合物能与微管蛋白β亚基结合、干扰微管及纺锤体形成、阻断有丝分裂过程，且主要作用于肿瘤血管内皮细胞，导致其变形、膨胀、从基底膜上脱落、使肿瘤血管堵塞、关闭，最终导致肿瘤细胞因缺乏氧气和养分而继发性死亡。所以这种化合物具有很强的抗肿瘤活性，被誉为血管阻断剂(Vascular disrupting agents)。该化合物的微管蛋白聚合抑制活性IC50为4nmol/L，与CA4相当；对小鼠结肠癌Colon 26细胞的IC50为5.1nmol/L，优于CA4(IC50＝18nmol/L)动物肿瘤模型实验表明AVE-8063的氨基盐酸盐有显著的抗肿瘤活性而CA4则无活性。以AVE-8063为先导化合物而设计合成的水溶性前体药物AVE-8062(结构见式9)被认为是血管阻断剂中具有领先水平的化合物，已进入临床II期研究，而从化学合成角度看，AVE-8063是制备AVE-8062的关键化合物。 式(1)AVE-8063 式(9)AVE-8062目前，文献报道AVE-8063的二苯乙烯骨架构建方法主要是采用Wittig反应(Koji Ohsumi，Ryusuke Nakagawa，Yumiko Fukuda etal.J.Med.Chem.1998，41，3022-3032；Pinney KG.，Mejia MP，Villalobos VM，etal.Bioorganic&Medicinal Chemistry.2000，8，2417-2425.)，尚未有采用Perkin反应构建二苯乙烯骨架从而成功合成AVE-8063的报道。而Wittig反应方法的原子经济性较差、毒性大、成本高、操作过程繁琐，特别是其顺反构型选择性较差。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种原子经济性好、顺式选择性高、操作简单易行、原料廉价易得的(Z)-3′-氨基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的制备方法。本专利技术的目的通过下述技术方案实现(Z)-3′-氨基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的制备方法，包括下述步骤(1)在冰乙酸和浓硫酸催化作用下，对甲氧基苯乙酸(结构见式2)与硝酸发生硝化反应，反应结束后分离纯化，得到3-硝基-4-甲氧基苯乙酸(结构见式3)； 式(2)式(3)(2)在三乙胺催化作用下，将所述3-硝基-4-甲氧基苯乙酸与3，4，5-三甲氧基苯甲醛(结构见式4)在乙酸酐中加热到120～140℃，反应结束后加酸酸化，然后分离纯化，得到(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸(结构见式5)，此步骤的反应即为Perkin缩合反应； 式(4) 式(5)(3)在六水三氯化铁和活性炭催化作用下，将所述(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸在惰性溶剂中加热至回流，然后在惰性气体保护下缓慢滴加水合肼，反应结束后分离纯化，得到(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸(结构见式6)； 式(6)(4)在喹啉和铜催化作用下，所述(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸在150～240℃温度下进行脱羧反应，反应结束后分离纯化，得到(Z)-3′-氨基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯(结构见式1)。步骤4中，也可先将所述(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸的氨基进行乙酰化保护，然后进行脱羧反应，再去氨基保护，最后得到产物；即在乙酸酐和水存在条件下，(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸在20～100℃下进行反应，反应结束后分离纯化，得到(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3′-乙酰氨基-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸(结构见式7)；然后在喹啉和铜催化作用下，所述(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3′-乙酰氨基-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸在150～240℃温度下进行脱羧反应，反应结束后分离纯化，得到(Z)-3′-乙酰氨基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯(结构见式8)；最后，在碱性条件下，所述(Z)-3′-乙酰氨基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯于50～100℃温度下进行反应以脱去保护基，反应结束后分离纯化，得到最后产物(Z)-3′-氨基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯。 式(7) 式(8)步骤1中，对甲氧基苯乙酸与硝酸的摩尔比为1∶1～1.5，浓硫酸与硝酸的体积比为2～6∶1。硝化反应温度为0～15℃，优选2～7℃。硝化反应时间1～5小时。所述浓硫酸的浓度为95～98％；所述硝酸的浓度为65～68％。所述分离纯化是采用过滤并浓缩滤液得到滤饼，然后用水洗涤滤饼后，再干燥得到3-硝基-4-甲氧基苯乙酸。为提高3-硝基-4-甲氧基苯乙酸的纯度，还可将其进行多次的溶解和再重结晶。步骤2中，所述酸化是采用盐酸进行酸化。所述分离纯化是先将反应产物置于冰水混合物中降温以析出固体物，然后用碱液如NaOH或KOH将固体物溶解，再用乙酸乙酯萃取溶解液以去除杂质，然后酸化水层得到淡黄色固体，再用乙醇重结晶淡黄色固体，得到(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸。步骤3中，水合肼浓度为30％～95％；水合肼与(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸的摩尔比为2.0～6.0∶1；反应时间为5～10小时；所述惰性气体优选氩气或氮气，惰性溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、或二氯乙烷。所述分离纯化是采用过滤并浓缩滤液得到滤饼，然后用水洗涤滤饼去除杂质后，再进行结晶得到(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸。所述结晶采用的溶剂优选乙醇/水、甲醇/水、或乙酸乙酯/石油醚混合液。步骤4中，所述反应时间为1～6小时。所述分离纯化可采用先过滤反应产物得到滤液和固体物，然后用有机溶剂洗涤固体物得到洗液，再合并滤液和洗液，然后先常压蒸馏去除有机溶剂，再采用水蒸气蒸馏或减压蒸馏去除喹啉，蒸馏残液用有机溶剂萃取、干燥、浓缩，最后用柱层析分离洗脱得到(Z)-3′-氨基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯。所述有机溶剂优选乙酸乙酯、乙醚、氯仿、二氯甲烷、或二氯乙烷；所述干燥剂可选用无水硫酸钠或无水硫酸镁；所述柱层析分离采用的洗脱剂是体积比为1∶6～10的乙酸乙酯/石油醚混合液。步骤4中，所述先乙酰化保护再脱羧再去保护过程中，所述乙酰化保护的反应时间为1～8小本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种（Ｚ）－３′－氨基－３，４，４′，５－四甲氧基二苯乙烯的制备方法，其特征在于包括下述步骤：（１）在冰乙酸和浓硫酸催化作用下，对甲氧基苯乙酸与硝酸发生硝化反应，反应结束后分离纯化，得到３－硝基－４－甲氧基苯乙酸；（２）在三 乙胺催化作用下，将所述３－硝基－４－甲氧基苯乙酸与３，４，５－三甲氧基苯甲醛在乙酸酐中加热到１２０～１４０℃，反应结束后加酸酸化，然后分离纯化，得到（Ｅ）－３－（３，４，５－三甲氧基苯基）－２－（３－硝基－４－甲氧基苯基）－丙烯酸； （３）在六水三氯化铁和活性炭催化作用下，将所述（Ｅ）－３－（３，４，５－三甲氧基苯基）－２－（３－硝基－４－甲氧基苯基）－丙烯酸在惰性溶剂中加热至回流，然后在惰性气体保护下缓慢滴加水合肼，反应结束后分离纯化，得到（Ｅ）－３－（３，４，５－三甲氧基苯基）－２－（３－氨基－４－甲氧基苯基）－丙烯酸；（４）在喹啉和铜催化作用下，所述（Ｅ）－３－（３，４，５－三甲氧基苯基）－２－（３－氨基－４－甲氧基苯基）－丙烯酸在１５０～２４０℃温度下进行脱羧反应，反应结束后分离纯化，得到 （Ｚ）－３′－氨基－３，４，４′，５－四甲氧基二苯乙烯。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：邹永，甄永刚，
申请(专利权)人：中国科学院广州化学研究所，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]
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