３－三氟甲基－５－叔丁氧羰基－２，５－二杂双环［２．２．１］庚烷及制备方法技术

本发明专利技术公开了一种３－三氟甲基－５－叔丁氧羰基－２，５－二杂双环［２．２．１］庚烷及制备方法。主要解决２，５－二杂双环［２．２．１］庚烷类化合物在３位引入了甲基衍生物的合成步骤繁多，水溶性差，总收率低的技术问题。本发明专利技术化合物结构式如下：所述的Ｒ为ＮＨ或Ｏ，Ｒ为ＮＨ时，为３－三氟甲基－５－叔丁氧羰基－２，５－二氮杂双环［２．２．１］庚烷，Ｒ为Ｏ时，为３－三氟甲基－５－叔丁氧羰基－２－氧杂－５－氮杂双环［２．２．１］庚烷，本发明专利技术获得的化合物主要用于有效连接药效团单元。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二杂双环[2.2.1]庚烷及制备方法，特别是3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷与3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷及制备方法。
技术介绍
：2，5-二杂双环[2.2.1]庚烷类化合物是一类结构较特殊的分子，可将关键的药效团单元有效连接整合到其刚性结构中，形成具有特殊空间构型/构象的分子，从而能匹配生物体内不同生物大分子的空间结构，产生不同的生物活性或效用，如将2，5-二杂双环[2.2.1]庚烷连接到镇痛药喹诺酮类化合物中，具有良好的镇痛活性(J.Med.Chem.；31；1988；1598-1611)。目前，文献报道的2，5-二杂双环[2.2.1]庚烷的合成基本都是围绕桥环的相对构型以及氮上取代化合物的制备。对于桥环上有取代基化合物的合成报道则很少，只有文献(J.Med.Chem.；35；1992；2898-2909)报道过3位甲基取代衍生物的制备以及文献(Eur.J.Org.Chem.；18；2005；3987-3993)介绍过3位正丙基取代衍生物的制备。3位取代基的引入可增加2，5-二杂双环[2.2.1]庚烷结构的柔性以及化合物的脂溶性，同时增加分子的多样性。本专利技术在2，5-二杂双环[2.2.1]庚烷的3位引入三氟甲基，以期改变分子结构的电子效应以及空间效应来达到改善其类药性质的目的，并提供了这类新型化合物的合成方法。同时有效解决了目前二杂双环[2.2.1]庚烷结构的桥环类化合物合成方法的单一性，以下部分为文献中已经公开的并与本专利技术技术密切相关的一些合成方法。文献J.Org.Chem.；55；1990；1684-1687，报道了(1R，4R)-2-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷氢溴酸盐的制备，见式1，该路线由(2R，4R)-2-甲酸-4-羟基吡咯烷1.1为起始原料，经盐酸乙醇酯化成盐、对甲苯磺酰氯成酯得1.3，4位α羟基经四正丁基乙酸胺构型反转得化合物1.4，经氢氧化钾水解、硼氢化钠，三氟化硼乙醚还原、双对甲苯磺酰酯化得化合物1.7，经甲胺醇溶液关环得化合物1.8，再氢溴酸脱对甲苯磺酰基共8步得目标化合物(1R，4R)-2-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷氢溴酸盐1.9，总收率为21％。式1-->该文献还提到(1S，4S)-2-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷氢溴酸盐的制备，见式2，该路线由(2S，4R)-2-甲酸-4-羟基吡咯烷为起始原料经对甲苯磺酰氯成酯得2.2，硼氢化钠、三氟化硼乙醚还原得2.3，双对甲苯磺酰酯化得化合物2.4，经甲胺醇溶液关环得化合物2.5，再氢溴酸脱对甲苯磺酰基共5步得目标化合物(1S，4S)-2-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷氢溴酸盐2.6，总收率为40％。式2文献J.Med.Chem.；33；1990；1344-1352，报道了(1R，4R)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷氢溴酸盐的制备，见式3，该路线由(2R，4R)-2-甲酸-4-羟基吡咯烷为起始原料经盐酸乙醇酯化成盐、对甲苯磺酰氯成酯得3.3，4位α羟基经四正丁基乙酸胺构型反转得化合物3.4，经硼氢化锂还原、双对甲苯磺酰酯化得化合物3.6，经苄胺甲苯关环得化合物3.7，再氢溴酸脱对甲苯磺酰基、钯碳氢化脱苄共8步得目标化合物(1R，4R)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷氢溴酸盐3.9，总收率为18％。式3-->文献J.Med.Chem.；35；1992；2898-2909报道了(1R，4R)-3-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷氢溴酸盐的制备，见式4，该路线由(2S，4R)-2-甲酸-4-羟基吡咯烷为起始原料，经乙酰化、成盐得化合物4.2，再对甲苯磺酰化得化合物4.3，碳酸钠甲醇水解得化合物4.4，用叔丁基二甲基氯硅烷对4位羟基进行保护得化合物4.5，再用氢氧化钾乙醇水解成酸、经Weinreb酰胺化得化合物4.6，用四氢铝锂还原得醛类化合物4.7，经甲基格式试剂反应得化合物4.8，盐酸脱叔丁基二甲基硅得化合物4.9，再对甲苯磺酰化，苄氨关环，脱对甲苯磺酰基、氢化脱苄共15步合成化合物(1R，4R)-3-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷氢溴酸盐4.13，总收率为7.6％。式4-->文献J.Med.Chem.；31；1988；1598-1611报道了(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷氢溴酸盐的制备，见式5，以(2S，4R)-N-叔丁氧羰基-2-(羟甲基)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧)吡咯烷为起始原料经上甲基磺酰基、叠氮化、脱叔丁基甲基硅基、上甲基磺酰基、氢化关环5步合成得(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷氢溴酸盐5.6。该文献还提到(1R，4R)-N-叔丁氧羰基-2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备，见式6，以(2R，4R)-N-叔丁氧羰基-2-(羟甲基)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧)吡咯烷为起始原料经上甲基磺酰基、脱叔丁基甲基硅基、在氟原子的催化下分子内关环所得(1R，4R)-N-叔丁氧羰基-2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷6.3。式5式6-->虽然从上面的例子中我们可以看到很多2，5-二杂双环结构的合成，但是主要是围绕桥环碳原子的构型不同而展开的，其中文献(J.Med.Chem.；35；1992；2898-2909)报道了在3位引入了甲基衍生物的合成，但步骤繁多(15步)，且总收率低于8％。目前的双环结构大多依赖于2位的氮和5位的氮去进行修饰或连接其他的基团，因而空间延伸受到限制，无法满足生物体各种酶、受体在结构上的多样性。而且，目前的很多氮杂双环由于没有亲水性基团，而又有一定的结构刚性，因而导致大多数化合物的水溶性差，生物利用度不高。
技术实现思路
：本专利技术的目的是在于提供一种3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二杂双环[2.2.1]庚烷及制备方法，特别是3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷与3-三氟甲基-5-叔丁氧羰 基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷及制备方法。主要解决2，5-二杂双环[2.2.1]庚烷类化合物在3位引入了甲基衍生物的合成步骤繁多，水溶性差，总收率低的技术问题。技术方案为：一种3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二杂双环[2.2.1]庚烷，其结构式如下：所述的R为NH或O，为式I所示3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷或式II所示3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷：上述化合物为一类结构新颖的桥环化合物，目前无任何文献报道其结构及合成方法。本专利技术还提供了3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷I的制备方法，主要反应式如下：-->3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷I的制备方法，包括以下步骤：以化合物(2S，4S)-N-叔丁氧羰基-4-氨基四氢吡咯烷-2-甲酸甲酯1为起始原料，经苄胺保护得(2S，4S)-N-叔丁氧羰基-2-甲氧羰基-4-二苄氨基四氢吡咯烷2，化合物2在碱性条本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种３－三氟甲基－５－叔丁氧羰基－２，５－二杂双环［２．２．１］庚烷，其结构式如下：所述的Ｒ为ＮＨ或Ｏ，Ｒ为ＮＨ时，为式Ｉ所示３－三氟甲基－５－叔丁氧羰基－２，５－二氮杂双环［２．２．１］庚烷，Ｒ为Ｏ时，为式ＩＩ所示３－三氟甲基－５－叔丁氧羰基－２－氧杂－５－氮杂双环［２．２．１］庚烷：

【技术特征摘要】
1.一种3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二杂双环[2.2.1]庚烷，其结构式如下：所述的R为NH或O，R为NH时，为式I所示3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷，R为O时，为式II所示3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷：2.权利要求1所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备方法，其特征是，包括以下步骤：第一步：以化合物(2S，4S)-N-叔丁氧羰基-4-氨基四氢吡咯烷-2-甲酸甲酯为起始原料，经芳香类氨基保护试剂苄胺保护得(2S，4S)-N-叔丁氧羰基-2-甲氧羰基-4-二苄氨基四氢吡咯烷，第二步：(2S，4S)-N-叔丁氧羰基-2-甲氧羰基-4-二苄氨基四氢吡咯烷在碱性条件下水解得(2S，4S)-N-叔丁氧羰基-2-羧基-4-二苄氨基四氢吡咯烷，第三步：(2S，4S)-N-叔丁氧羰基-2-羧基-4-二苄氨基四氢吡咯烷经温勒伯酰胺化得(2S，4S)-N-叔丁氧羰基-2-(N-甲基-N-甲氧基胺甲酰基)-4-二苄氨基四氢吡咯烷，第四步：(2S，4S)-N-叔丁氧羰基-2-(N-甲基-N-甲氧基胺甲酰基)-4-二苄氨基四氢吡咯烷用还原剂四氢铝锂或二异丁基氢化铝还原得醛类化合物(2S，4S)-N-叔丁氧羰基-2-甲醛-4-二苄氨基四氢吡咯烷，第五步：(2S，4S)-N-叔丁氧羰基-2-甲醛-4-二苄氨基四氢吡咯烷与三氟甲基化试剂在碱催化剂催化下反应生成(2S，4S)-N-叔丁氧羰基-2-(2，2，2-三氟-1-羟乙基)-4-二苄氨基四氢吡咯烷，第六步：(2S，4S)-N-叔丁氧羰基-2-(2，2，2-三氟-1-羟乙基)-4-二苄氨基四氢吡咯烷与磺酰化试剂反应得(2S，4S)-N-叔丁氧羰基-2-(2，2，2-三氟-1-((甲磺基)氧)乙基)-4-二苄氨基四氢吡咯烷，第七步：(2S，4S)-N-叔丁氧羰基-2-(2，2，2-三氟-1-((甲磺基)氧)乙基)-4-二苄氨基四氢吡咯烷选择性氢化脱苄基得(2S，4S)-N-叔丁氧羰基-2-(2，2，2-三氟-1-((甲磺基)氧)乙基)-4-苄氨基四氢吡咯烷，或(2S，4S)-N-叔丁氧羰基-2-(2，2，2-三氟-1-((甲磺基)氧)乙基)-4-二苄氨基四氢吡咯烷与氯甲酸类酯在溶剂反应得(2S，4S)-N-叔丁氧羰基-2-(2，2，2-三氟-1-((甲磺基)氧)乙基)-4-苄氨基四氢吡咯烷，第八步：(2S，4S)-N-叔丁氧羰基-2-(2，2，2-三氟-1-((甲磺基)氧)乙基)-4-苄氨基四氢吡咯烷在碱性条件下关环得化合物2-苄基-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷，第九步：2-苄基-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷经过氢化脱苄基得到3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷，或2-苄基-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷与氯甲酸类酯在溶剂反应得3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷。3.根据权利要求2所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备方法，其特征是，所述第一步反应在碱的存在下，有机溶剂中反应，所用的芳香类氨基保护试剂为苄溴、苄氯、取代苄溴、取代苄氯、对甲苯磺酰氯或氯甲酸苄酯中的一种，所用的碱为三乙胺、吡啶、氢化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠中的一种，所用的溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二氧六环、乙酸乙酯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。4.根据权利要求3所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备方法，其特征是，所用的芳香类氨基保护试剂为苄溴，所用的碱为三乙胺，所用的溶剂为乙腈。5.根据权利要求2所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备方法，其特征是，所述第二步反应在有机溶剂存在下进行，所用的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂中的一种；所用的有机溶剂为水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种混合溶剂。6.根据权利要求5所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备方法，其特征是，所用的碱为氢氧化锂，所用的有机溶剂为甲醇和水混合溶剂。7.根据权利要求2所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备方法，其特征是，所述第三步反应在有机溶剂中进行，所用的添加剂为1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-氮杂苯并三唑、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲、羟基硫代琥珀酰亚胺或N-羟基琥珀酰亚胺中的一种；所用的缩合剂为羰基二咪唑、二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐中的一种；所用的碱为三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种；所用的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。8.根据权利要求7所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮...

【专利技术属性】
技术研发人员：张永明，彭宣嘉，胡利红，汪秀，董径超，吴颢，马汝建，陈曙辉，
申请(专利权)人：上海药明康德新药开发有限公司，无锡药明康德新药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]