带有脂肪环或芳香环的脂肪胺基取代去甲氧基竹红菌素及其合成方法和用途技术

本发明专利技术属于具有光动力活性的光敏剂技术领域，特别涉及带有脂肪环或芳香环的脂肪胺基取代去甲氧基竹红菌素及其合成方法和用途。将竹红菌素和过量脂肪胺及溶剂加入到反应容器中，搅拌，除去剩余的溶剂，剩余物用氯仿萃取３－４次，氯仿液用水洗，减压浓缩，用硅胶板层析分离，经纯化，得到如通式结构为Ⅴ、Ⅵ所示的胺基取代去甲氧基竹红菌。本发明专利技术能有效产生活性氧，暗毒性低，用于制备治疗癌症和抗艾滋病毒的药物方面的用途。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于具有光动力活性的光敏剂
，特别涉及带有脂肪环或芳香环的脂肪胺基取代去甲氧基竹红菌素及其合成方法和用途。光动力疗法(Photo dynamic therapy简称PDT光疗)是指给人体施用光敏药物一即光敏剂，然后光照激活光敏药物从而达到治疗疾病的目的，其优势在于它的高效性和安全性，在光照射下它可以连续产生成千个高反应性能的活性氧分子，从而杀伤相应数量级的靶体分子，比起传统化学药物只能杀伤一个目标分子具有显著的高效性。另一方面，光化学疗法具有药物定位和光照定位的双向选择性，避免或降低了对正常细胞的伤害，大大降低了毒副作用，增加了安全性。这对治疗癌症和抗艾滋病毒意义尤为突出。随着激光技术和光纤技术的发展与成熟，光化学疗法中的光源问题和光的传导难题得到很好的解决，使得光敏剂的选择成为光疗领域的最为关键的问题。目前应用最广的光疗药物是卟啉类化合物，它们对治疗早期尿膀胱癌、肺癌、胃癌等癌症取得了明显的疗效。1966年Lipson将血卟啉衍生物(HPD)用于检测和控制癌症，并首次将之用于治疗乳腺癌。1976年凯利(Kelly)和史耐尔(Snell)在《泌尿学杂志》1976年115期150页(J.Urol.，1976，115，150)中发表了血卟啉醋酸衍生物(HPD)对浅层膀胱癌光动力疗法的临床报告，此后道尔蒂(Dougherty)等人在《北大西洋公约组织癌症研究所杂志》1975年第55期115页(J.Natl.Cancer Inst.，1975，55，115)中报导，其研究小组用HPD对几千例各种癌患者施行了光动力疗法，表明HPD的光动力疗法对脑癌、颈癌和眼癌等浅层癌有明显疗效。1978年Dougherty用HPD作为光敏剂来治疗恶性皮肤癌和皮下恶性肿瘤，发现在113个病变中，有111处被完全治愈或部分治愈。卟啉类光敏剂是由四个吡咯环和四个次甲基桥连接起来的大共轭体系。目前用于临床的主要是HPD和卟啉醚脂(Dihematoporphyrin ether or ester，简称DHE)。在水溶液中浓度较高时，卟啉化合物容易簇集(aggregation)，这种簇集也发生在细胞中，由于簇集使卟啉类光敏剂的光动力活性降低而不利于光疗。艾尔法(El-Far)等人在《细胞生物化学作用》1985年第3期第15页(Cell Biolchem Funct.，1985，3，115)上报导卟啉类化合物是亲脂性的，在癌细胞中具有定位能力，可选择性地富集于癌组织中，其在癌组织中的定位作用和光敏活性主要受其疏水性、聚集态和电荷分布的影响。卟啉类药物光疗法虽取得了很大进展，但还存在着某些严重的缺点，如组分复杂、光疗窗口吸收弱、体内代谢慢、副作用大等。为克服以上缺点，人们探索着各种新的光疗药物。竹红菌素(Hypocrellin)是从特产于我国云南箭竹上的一种寄生真菌—竹红菌(Hypocrella Lanluase Sacc)中提取出的天然光敏剂，其含量极高，达3％-4％，而且分离提纯简单。我国一些医院在临床上用竹红菌光疗法治疗某些皮肤病(如外阴白色病变，白癫疯，牛皮癣等)。1980年万象仪在《科学通报》1980年第25期1148页，罗子华等人在《云南医药》1980年第1期20页上报导竹红菌光疗法可用于治疗外阴白色病变和疤痕疙瘩。此后竹红菌光疗法逐渐被用于治疗皮肤淀粉样变苔藓，白癫疯，牛皮癣和头癣等皮肤病，1981年陈远藤等人在《利比希分析化学》1981年1880页(Liebigs Ann.Chem.，1981，1880)中鉴定了竹红菌的一个有效成分—竹红菌甲素(Hypocrellin A，简称HA)，1988年张曼华和梁丽等人在《科学通报》1988年第33期518页上鉴定了竹红菌的另一个有效成分—竹红菌乙素(Hypocrellin B，简称HB)。十多年来我们对竹红菌素从结构、光化学、光物理、光生物和细胞学等各方面进行了广泛系统的研究，研究结果表明，竹红菌素(Hypocrellins简称Hys)包括如结构I所示的竹红菌甲素(HA)，{3，10-二羟基-4，9-二酮-1，12(2′-羟基，2′-甲基，3′-乙酰基)丙撑(1′，3′)-2，6，7，11-四甲氧基北}；和如结构II所示的竹红菌乙素(HB)，{3，10-二羟基-4，9-二酮-1，12(2’-甲基-3’-乙酰基-2’，3’-去氢)丙撑(1’，3’)-2，6，7，11-四甲氧基北}，竹红菌甲素(HA)和竹红菌乙素(HB)作为一类新的光疗药物，它具有易得、易纯化、低毒、高稳定性、不簇集、能富集于癌细胞、代谢快和无明显副作用等优点，有希望成为新一代的光疗药物。加拿大的劳恩(W.Lown)在《光化学与光生物》1997年第65卷第2期352-354页(Photochemistry & Photobiology，1997.65(2)352～354)上报导了HB具有明显的抗艾滋病毒的作用。但它们最大的不足之处是其在光疗窗口无明显吸收。为克服这一缺点，人们开展了大量的结构改性工作，合成、制备出了几十种竹红菌素衍生物，希望能从中挑选出性能优良的光疗药物。在1994～1995年中国感光化学研究所和加拿大的劳恩教授几乎同期先后报道了竹红菌素胺基衍生物，它们在光疗窗口具有强吸收，配合激光照射，其光动力作用比竹红菌甲素和竹红菌乙素大大增强，最近在《光化学与光生物》1997年第65卷第4期714-722页(Photochemistry& Photobiology，1997，65(4)，714～722)中，加拿大的劳恩又对此类衍生物对癌细胞的光动力作用作了详细报道。但其合成的衍生物，胺基取代在苝醌环上的迫位羟基，改变了竹红菌素的光活性部位(迫位羟基苝醌)结构(如结构III、IV所示，III、IV的母体化合物互为异构体)。加拿大的劳恩已发表了合成竹红菌乙素的方法，但合成步骤多且产品价格昂贵。 张曼华等人在《染料和颜料》1996年第35卷第4期297-310页(Dyes andPigments，1996，35(4)，297-310)上报道，以前合成的巯基衍生物，巯基取代在侧链脂环上，与光活性部位距离甚远，而且光疗窗口(600-900纳米)处吸收很弱。本专利技术的目的在于克服竹红菌乙素在光疗窗口无明显吸收，合成竹红菌乙素的方法步骤多且产品价格昂贵，合成的巯基衍生物在光疗窗口(600-900纳米)处吸收弱等缺陷，提供一种带有脂肪环或芳香环(包括杂环)的脂肪胺基取代去甲氧基竹红菌素及其合成方法和用途，使其在光疗窗口(600-900纳米)有很强的吸收，同时不改变其光活性部位的结构，在激光照射下，能有效产生1O2，O2-和OH等活性氧分子，光动力作用强，可以用于癌症治疗和抗艾滋病毒。本专利技术的带有脂肪环或芳香环(包括杂环)的脂肪胺基取代去甲氧基竹红菌素分为胺基取代去甲氧基竹红菌甲素和胺基取代去甲氧基竹红菌乙素，其通式分别如结构V和结构VI所示 其中R1，R2，R3，R4分别为OCH3、NHCH2Ar或NHCH(CH2)n，Ar为苯环或吡啶环等，-CH(CH2)n为脂环基，n=3，4，5，6。本专利技术的带有脂肪环或芳香环的脂肪胺基取代去甲氧基竹红菌素的制备方法按如下步骤进本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种带有脂肪环或芳香环的脂肪胺基取代去甲氧基竹红菌素，其特征在于分为胺基取代去甲氧基竹红菌甲素和胺基取代去甲氧基竹红菌乙素，其通式分别为结构Ⅴ、结构Ⅵ所示：＊＊＊其中：Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］，Ｒ↓［４］分别为ＯＣＨ↓［３ ］、ＮＨＣＨ↓［２］Ａｒ或ＮＨＣＨ（ＣＨ↓［２］）ｎ，Ａｒ为苯环或吡啶环，－ＣＨ（ＣＨ↓［２］）ｎ为脂环基，ｎ＝３，４，５，６。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张曼华，徐尚杰，吴韬，陈申，沈涛，
申请(专利权)人：中国科学院感光化学研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]