二氢吡啶-５-膦酸环亚丙基脂的制备制造技术

一种如结构式（Ⅰ）的化合物：式中Ｒ＋［１］、Ｒ＋［２］、Ｒ＋［３］、Ｒ＋［４］、Ｒ＋［５］和Ｒ＋［６］的每一个可以相同或不同，是氢或Ｃ－［２］—Ｃ－［６］烷基；Ｘ＋［１］和Ｘ＋［２］中的一个是硝基、氟、氯、二氟甲氧基或三氟甲基，而另外一个是氢、或者Ｘ＋［１］和Ｘ＋［２］二者都是氯；以及Ｙ是（Ⅱ），式中Ａ是Ｃ－［２］—Ｃ－［６］亚烷基，Ａｒ＋［１］和Ａｒ＋［２］可以是相同或不同、是可由氯、氟或Ｃ－［１］—Ｃ－［３］烷氧基取代的苯基，以及ｍ是从０到４的整数，或者Ｙ是（Ⅲ），式中当Ｘ＋［１］和Ｘ＋［２］是氯时，Ａ、Ａｒ＋［１］和Ａｒ＋［２］如上述规定；或者是它的医药上可接受的盐、或者是该化合物或其盐的溶剂化合物。（*该技术在2007年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种新的1.4-二氢吡啶-5-膦酸环亚丙基酯或者它的医药上可接受的盐，或者该酯或该盐的溶剂化合物，及其制备工艺，以及含有所述新型的酯或者它的医药上可接受的盐、或者该酯或该盐的溶剂化合物的一种抗高血压剂或者冠状的或大脑的血管舒张剂的组分。众所周知，1.4-二氢吡啶-5-膦酸酯类作为冶疗冠心病、大脑疾病、高血压或心律不齐是有用的，因为它们可以通过钙对抗作用抑制平滑肌和心肌的收缩。(见欧洲专利申请号EPO159040A、EPO121117A、EPO141222A和EPO141221A，以及日本专利申请号60-069089)。本专利技术提供一种结构式I的新型化合物 式是R1、R2、R3、R4、R5、和R6每一个可以是相同或不同、是氢或C1-C4基；X1和X2中的一个是硝基、氟、氯、二氟甲氧基或三氟甲基而另一个是氢，或者X1和X2二者都是氯；以及Y是 式中A是C2-C4烷基Ar1和Ar2的每一个可以相同或不同，是可以由氯、氟或C1-C3烷氧基取代的苯基，以及m是从0至4的整数，或者Y是 式中当X1是氢和X2是二氟甲氧基时，或者当X1和X2两者都是氯时，A、Ar1和Ar2如上述规定；或者是其医药上可接受的盐、或者该化合物或该盐的溶剂化合物。结构式I的某些化合物具有光学异构体或非对映体。本专利技术包括此类的光学异构体和非对映体。本专利技术还提供一种抗高血压剂或者冠状或大脑血管舒张剂组分，它含有有效剂量的结构式I的化合物或者它的医药上可接受的盐，或者该化合物或该盐的溶剂化合物，以及医药上可接受的稀释剂或载体。本专利技术化合物在结构式I中的取代基将在下面详细描述。在结构式I中的R1、R2、R3、R4、R5、和R6的例子是氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。以及在结构式I中 的较佳例子是 和 在结构式中X1和X2的例子是氢、硝基、氯、氟、二氟甲氧基和三氟甲基。在结构式I中X1和X2是较佳例子是氢、硝基和氯。A的例子是-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2-和-CH2C(CH3)2CH2-。A的较佳例子是-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-。Ar1和Ar2的例子是苯基、氟苯基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、三甲氧基苯基、乙氧基苯基和乙氧基苯基、Ar1和Ar2的较佳例子是苯基或对一氟苯基。本专利技术的化合物可以根据下面的程序1制备程序1 程序1中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、X2和Y具有和结构式I所规定的相同的含义。丙酮基膦酸环亚丙苯酯(a)可以通过一种传统技术的方法制备[参见D.W.怀特J.Am Chem.Soc.，92 7125-7135(1970)]。即如图1所示，它可以通过1-甲氧基-1-磷杂-2、6-二恶环己烷衍生物(a-2)和碘丙酮反应得到。根据上述程序1本专利技术结构式I的化合物可以通过结构式II和结构式III的化合物在惰性溶剂里反应得到。结构式II的起始物料可以通过传统技术方法用丙酮基膦酸环酯(a)和苯甲醛衍生物反应制得。同样，结构式III的起始物料可以通过相应的羰基化合物和氨反应容易地得到。结构式III的起始物料可以通过相应的羰基化合物和氨在反应体系中简单地混合形成而且不需要分离出来。该惰性溶剂包括醇溶剂诸如甲醇、乙醇、丙醇或异丁醇；醚溶剂诸如1，2-二甲氧基乙烷或四氢呋喃(THF)；芳香烃溶剂诸如苯，甲苯或二甲苯；腈溶剂诸如乙腈或苄腈；酰胺溶剂诸如DAM、二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮；亚砜溶剂诸如二甲基亚砜(DMSO)或环丁砜；酯溶剂诸如乙酸乙酯或丁内酯，或者吡啶。该反应通常采用的温度自室温至200℃，以60°-140℃较佳、反应时间从1至100小时，以5至20小时较佳。结构式I的结果化合物可以根据所用的溶剂类型或结构式I的化合物类型形成结构式VI的溶剂化合物(见实施例13)结构式VI的盐可以通过结构式I或VI的化合物和酸在惰性溶剂存在下反应得到。所用的酸可采用能形成医药上可接受的盐的酸，诸如盐酸、硫酸、硝酸、琥珀酸、乙酸或乳酸。然而，为了简化结构式I化合物的纯化起见，可用其它强酸，诸如氢溴酸、三氟乙酸、甲基磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸。根据结构式I化合物的类型和用作成盐反应的溶剂的类型，结构式IV的盐能够用具有结构式V形式的盐的溶剂化合物代替。(见实施例14)。如上所述，结构式VI化合物是结构式I化合物的溶剂化合物。作为这类溶剂化合物的溶剂，可以提到苯或甲苯。二甲苯也可作为溶剂化合物的溶剂。参照下述程序2结构式VI-1-甲苯的溶剂化合物是通过结构式II-1化合物和结构式III-1化合物在甲苯中反应、并沉淀而成。结构式VI-1-甲苯溶剂化合物是是1摩尔结构式I-1的化合物和1摩尔的甲苯的加成化合物。这种溶剂化合物在甲苯中的溶解度非常低，在20℃时约0.02％(重量)的程度。因此，通过从甲苯反应溶液中沉淀该溶剂化合物，可以容易地除去甲苯—可溶性杂质，接着采用甲苯洗涤。进一步，从甲苯反应溶液中可以得到高收率的溶剂化合物，因为该溶剂化合物在甲苯中具有低的溶解度。程序2 进一步，通过结构式VI-1甲苯溶剂化合物可以容易地得到诸如以下结构式I-1、IV-1-HCl和V-1-HCl-C2H5OH的高纯度化合物。 换句话说，通过结构式VI的溶剂化合物在诸如乙酸乙酯或乙醇中重结晶，得到不含溶剂的结构式I的化合物。例如，结构式I-1的化合物可以通过结构式VI-1-甲苯的甲苯溶剂化合物从乙酸乙酯或乙醇中重结晶得到。(见实施例13)结构式IV-1-HCl的盐酸盐有三种结晶形式即α-、β-、γ-型。这些结晶形式之间的不同，通过得到它们的方式不同来显示，如实施例15和16所揭示的。也通过X-衍射光谱的不同来显示。从这三种结晶类型中没有发现药理学上的不同。结构式I化合物也可以按照如程序3来制备，式中R1至R6、X1、X2和Y具有和上述关于结构式I所规定的相同的含义，以及Z是-O-或-CH2-。程序3(b)下述三种起始原料反应的方法 (c)下述二种起始原料反应的方法 (d)下述三种起始原料反应的方法 (e)下列四种起始原料在α-囟代链烷酸，诸如三氟乙酸或一氯乙酸的存在下反应的方法 这些反应根据从结构式II和III化合物制备结构式I化合物的工艺可以在惰性溶剂中进行。根据反应的溶剂和结构式I化合物的类型，可以形成结构式VI的溶剂化合物。如上所述，本专利技术的化合物不仅通过钙对抗作用可以抑制平滑肌和心肌的收缩，而且当口服时，也具有抗高血压效果。因此，它们对冶疗冠心病、大脑疾病或哺乳动物的高血压是有效的。本专利技术的几种化合物的口服毒性是意想不到的低。已经观察到本专利技术的几种化合物具有意想不到的长效抗高血压作用。于是，本专利技术提供一种抗高血压剂或者冠状或大脑血管舒张剂组分，其包含有效剂量的结构式I的化合物或者其医药上可接受的盐，以及医药上可接受的稀释剂或载体。这样的一种组分也可以通过本专利技术的化合物和兽药上可接受的稀释剂或载体结合配制成兽药组分。这样的组分可适于口服的形式如片剂或胶囊或可适于涂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结构式（Ｉ）的化合物：＊＊＊（Ｉ）其特征在于Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］的每一个可以相同或不同、是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；Ｘ↑［１］和Ｘ↑［２］中的一个是硝基、氟、氯、二氟甲氧基 或三氟甲基而另一个氢、或者Ｘ↑［１］和Ｘ↑［２］两者都是氯；以及Ｙ是：＊＊＊式中Ａ是Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］亚烷基、Ａｒ↑［１］和Ａｒ↑［２］可以是相同或不同、是可由氯、氟或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基取代的苯基，以及ｍ为从０至４的整 数，或者Ｙ是：＊＊＊式中当Ｘ↑［１］为氢和Ｘ↑［２］为二氟甲氧基时或者Ｘ↑［１］和Ｘ↑［２］两者均为氯时，Ａ、Ａｒ↑［１］和Ａｒ↑［２］如上述规定；或者是其医药上可接受的盐、或者是该化合物或该盐的溶剂化合物。

【技术特征摘要】
JP 1986-1-22 011255/86;JP 1986-1-23 012755/86;JP 11.一种结构式(I)的化合物其特征在于R1、R2、 R3、R4、R5和R6的每一个可以相同或不同、是氢或C1-C4烷基；X1和X2中的一个是硝基、氟、氯、二氟甲氧基或三氟甲基而另一个氢、或者X1和X2两者都是氯；以及Y是式中A是C2-C4亚烷基、Ar1和Ar2可以是相同或不同、是可由氯、氟或C1-C3烷氧基取代的苯基，以及m为从0至4的整数，或者Y是式中当X1为氢和X2为二氟甲氧基时或者X1和X2两者均为氯时，A、Ar1和Ar2如上述规定；或者是其医药上可接受的盐、或者是该化合物或该盐的溶剂化合物。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于X1和X2中的一个是硝基或氯而另一个是氢，或者X1和X2两者都是氯。3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于R1、R2、R3、R4、R5和R6的每一个可以相同或不同，是氢或甲基。4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于A是-CH2CH2-、-(CH2)3-或-CH(CH3)CH2-，以及m是1。5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于Ar1和Ar2可以是相同或不同，是苯基或对一氟苯基。6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于-C(R1)(R2)C(R3)(R4)C(R5)(R6)-是-CH2C(CH3)2CH2-、-C(CH3)2CH2C(CH3)2-或-CH(CH3)CH2CH-(CH3)-。7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于X1是硝基、X2是氢，或者X1和X2两者都是氯；-C(R1)(R2)C(R3)(R4)C(R5)(R6)-是-CH2C(CH3)2CH2-、-C(CH3)2CH2C-(CH3)2-或-CH(CH3)CH2CH(CH3)-；A是-CH-(CH3)CH2-或-CH2CH2-；以及Y是8.如权利要求7所述的化合物，其特征在于X1是硝基、X2是氢。9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于X1是氢、X2是二氟甲氧基、或者X1和X2二者都是氯。-C(R1)(R2)C(R3)(R4)C-(R5)(R6)-是-C(CH3)2CH2C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH2CH(CH3)-或-CH2C(CH3)2CH2-；A是-CH-(CH3)CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；Ar1和Ar2可以是相同或不相同，是苯基或对一氟苯基；以及Y是10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于X和X两者都是氯；-C(R1)(R2)C(R3)(R4)C(R5)(R6)-是-CH2C-(CH3)2CH2-；A是-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；Ar1和Ar2是苯基或对一氟苯基；以及Y是11.如权利要求1所述的化合物，其特征是具有如下结构式或者其医药上可接受的盐。12.如权利要求1所述的化合物，其特征是具有如下结构式式中的溶剂是苯或甲苯13.如权利要求1所述化合物的医药上可接受的盐的溶剂化合物，其特征是具有如下结构式式中的溶剂是乙醇或乙腈。14.如权利要求1所述的化合物，其特征是2-(4-二苯基甲基-1-哌嗪基)乙基-5-(2.2-二甲基丙邻二氧基氧膦基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-4-(2，3-二氯苯基)-吡啶-3-羧酸盐、3-[4-双(4-氟苯基)-甲基-1-哌嗪基]丙基-5-(2.2-二甲基丙邻二氧基氧膦基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-4-(2，3-二氯苯基)-吡啶-3-羧酸盐、1-甲基-2-(N-苄基-N-苯基氨基)乙基-5-(1，1，3，3-四甲基丙邻二氧基氧膦基)-2.6-二甲基-1，4-二氢-4-(3-硝基苯基)-吡啶-3-羧酸盐、2-(N-苄基-N-苯基氯基)乙基-5-(1，1，3，3-四甲基丙邻二氧基氧膦基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-4-(3-硝基苯基)-吡啶-3-羧酸盐、1-甲基-2-(N-苄基-N-苯基氨基)乙基-5-(1(R)、3(R)-二甲基丙邻二氧基氧膦基-2，6-二甲基-1，4-二氢-4-(2，3-二氯苯基)-吡啶-3-羧酸盐、2-(N-苄基-N-苯基氨基)乙基-5-(1(R)、3(R)-二甲基一丙邻二氧基氧膦基)-2，6-二甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：濑户净智，田中作弥，迫田良三，坂井俊则，增田幸则，
申请(专利权)人：日产化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]