左旋－3α－对甲苯磺酰氧基－6β－乙酰氧基莨菪烷的医学用途制造技术

一种具有如下结构的左旋－３α－对甲苯磺酰氧基－６β－乙酰氧基莨菪烷 ＊＊＊ 的医学用途，其特征在于它具有缩瞳、降眼压作用。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新颖的莨菪烷衍生物，更具体指左旋-3α-对甲苯磺酰氧基-6β-乙酰氧基莨菪烷作为缩瞳药在临床的应用。
技术介绍
青光眼是眼科常见病，主要临床表现为眼压升高，据统计，在40岁以上人群中，该病发病率约为2.5％，致盲率高。虽然治疗青光眼的药物种类繁多，但常用的一线药物为缩瞳药匹鲁卡品，应用至今已有百余年历史，至今所用药源全部依赖进口。国内经常出现供不应求而又无安全有效的同类替代药物。临床对研制新型缩瞳药的要求迫切。1977年上海第二医科大学从中草药旋花科植物包公藤中分离得到包公藤甲素(简称包甲素)，经鉴定该化合物具有莨菪烷母核结构。药理实验证明与以往所知具有该结构的化合物M受体拮抗药阿托品的药理作用不同，包甲素为M受体激动剂。天然包公藤甲素为左旋体，在包公藤中含量极低。随后开展了包甲素及其一系列包甲素类似物的合成，并进行了构效关系的探讨，筛选出具有莨菪烷母核结构的衍生物3α-对甲苯磺酰氧基-6β-乙酰氧基莨菪烷(简称OTS)，属于外消旋体。本品具有很强的拟胆碱活性，对眼睛有缩瞳和降低眼内压的作用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于寻找一种具有高效低毒的缩瞳新药在制备治疗青光眼的药物中应用。本专利技术采用化学拆分技术，将OTS拆分成左旋-OTS和右旋-OTS，经药理研究证明左旋-OTS具有很强的拟胆碱活性，而右旋-OTS几乎无效。本专利技术的化合物左旋-3α-对甲苯磺酰氧基-6β-乙酰氧基莨菪烷(1-OTS)，化学式为C17H23O5NS，其化学结构如下 本专利技术的药效学研究1.不同浓度的l-OTS滴眼使兔虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小，各组间显量效关系与时效关系。小剂量组作用较短，随着剂量增加，作用时间延长。0.06％l-OTS缩瞳作用最强，0.03％l-OTS缩瞳作用与2％匹鲁卡品相接近，0.015％l-OTS缩瞳作用较弱。d-OTS滴眼无缩瞳作用。(详见表1、图1)2.氨甲酰胆碱及l-OTS对离体家兔虹膜呈明显的浓度依赖性收缩，阿托品能使氨甲酰胆碱和l-OTS的量效曲线平行右移，表明二者为竞争性拮抗关系，其缩瞳作用为激动虹膜括约肌上M受体所致。氨甲酰胆碱无收缩虹膜的作用，也无拮抗l-OTS的作用。(详见表2图2、表3图3)3.水负荷模拟临床的水激发试验，可使眼内压(IOP)明显升高。该作用可持续3h。水负荷模型制作方法简单，重复性好，与文献报道相符。实验结果证明l-OTS与阳性药匹鲁卡品均有明显的降眼压作用，但0.015％l-OTS作用较弱，持续时间也短。0.03％l-OTS的降眼压作用明显增强，当剂量增加至0.06％时其作用反不及0.03％组，量效曲线呈倒U形，说明在该模型动物中l-OTS最佳治疗浓度为0.03％，在高眼压恢复过程中各治疗组眼压会降至基础值以下，但在其它实验中显示该药对正常眼压无降压作用，原因不明。(详见表4、图4)4.经前房内注射甲基纤维素(CMC)制作的高眼压模型，方法简单，重复性好，高眼压作用可靠，维持时间长。实验结果证明l-OTS与阳性药匹鲁卡品均有明显的降眼压作用。不同浓度的l-OTS表现明显的浓度依赖性。2％匹鲁卡品作用强度与0.06％l-OTS相似，24h时各治疗组眼压均恢复正常，但对照组眼压仍明显高于正常值。未见有任何毒性反应。(详见表5、图5)毒性试验1.急性毒性试验表明，滴眼时由于受药物溶解度和眼内给药量的限制，无法求得LD50。腹腔注射的LD50 l-OTS＞dl-OTS＞d-OTS，分别是小鼠70.16mg/kg、106.83mg/kg、189.93mg/kg；大鼠52.81mg/kg、86.48mg/kg、212.31mg/kg。2. l-OTS局部滴眼的急性毒性实验未见该药对眼睛有明显毒性反应和刺激性，也未见经眼吸收后的全身反应，说明滴眼给药是安全的。3. l-OTS局部滴眼对家兔的长期毒性研究表明，半年的给药期间，各剂量组家兔无行为异常表现，除瞳孔极度缩小外，未见唾液分泌增加、排便变化、肌肉震颤、中枢兴奋等吸收作用，饮食正常，脏器系数等方面与对照组比较也无明显差异。4. l-OTS皮下注射对beagle狗的长期毒性研究表明，半年的给药期间，仅大剂量组动物出现流涎、大便溏薄、小便淋漓、肌肉震颤、呕吐、腹痛、动物似不能耐受。约持续2小时恢复正常。病理切片见肝、肾、肺、脾脏血管扩张，血管内红细胞淤积，其他脏器未见异常改变，但上述变化为可逆，停药后能恢复。各剂量组血生化及血液学指标、心电图、脏器系数与对照组比较无明显差别。附图说明图1 l-OTS滴眼对家兔瞳孔直径的影响。—-—为0.015％l-OTS试验组，—+—为0.03％l-OTS试验组，—*—为0.06％l-OTS试验组，—□—为0.12％d-OTS试验组，—×—为2％匹鲁卡品试验组，—◇—为生理盐水对照组。表1 l-OTS滴眼对家兔瞳孔直径的影响。图2不同浓度阿托品阻断后l-OTS致虹膜收缩百分率比较。—-—为l-OTS对照组，—+—为10-9M阿托品阻断试验组，—*—为3*10-9M阿托品阻断试验组，—□—为10-6M阿托品阻断试验组。表2不同浓度阿托品阻断后l-OTS致虹膜收缩百分率比较。图3不同浓度阿托品阻断后氨甲酰胆碱致虹膜收缩百分率比较。—-—为氨甲酰胆碱对照组，—+—为10-9M阿托品阻断试验组，—*—为3*10-9M阿托品阻断试验组，—□—为10-6M阿托品阻断试验组。表3不同浓度阿托品阻断后氨甲酰胆碱致虹膜收缩百分率比较。图4l-OTS滴眼对水负荷家兔眼压的影响。—-—为0.015％l-OTS试验组，—+—为0.03％l-OTS试验组，—*—为0.06％l-OTS试验组，—□—为0.12％d-OTS试验组，—×—为2％匹鲁卡品试验组，—◇—为生理盐水对照组。表4l-OTS滴眼对水负荷家兔眼压的影响。—-—为0.015％l-OTS试验组，—+—为0.03％l-OTS试验组，—*—为0.06％l-OTS试验组，—□—为0.12％d-OTS试验组，—×—为2％匹鲁卡品试验组，—◇—为生理盐水对照组。图5l-OTS对甲基纤维素致高眼压家兔眼压的影响。—-—为0.015％l-OTS试验组，—+—为0.03％l-OTS试验组，—*—为0.06％l-OTS试验组，—□—为0.12％d-OTS试验组，—×—为2％匹鲁卡品试验组，—◇—为生理盐水对照组。表5l-OTS对甲基纤维素致高眼压家兔眼压的影响。本专利技术提供的一种新颖的左旋莨菪烷衍生物左旋-3α-对甲苯磺酰氧基-6β-乙酰氧基莨菪烷及其制备方法，其化合物具有明显的缩瞳降眼压作用，光学活性强，毒副作用低；本专利技术为发掘新型缩瞳药物提供途径。具体实施方法为了更好地理解本专利技术的实质，下面通过左旋-3α-对甲苯磺酰氧基-6β-乙酰氧基莨菪烷的药理试验及其结果来说明左旋-3α-对甲苯磺酰氧基-6β-乙酰氧基莨菪烷在作为缩瞳药物和在制备治疗青光眼药物中应用。实施例1左旋-OTS的药效学研究一、左旋-OTS对家兔瞳孔直径的影响实验动物新西兰兔，上海第二医科大学实验动物中心提供药物3α-对甲苯磺酰氧基-6β-乙酰氧基莨菪烷左旋体(l-OTS)3α-对甲苯磺酰氧基-6β-乙酰氧基莨菪烷右旋体(d-OTS)2％匹鲁卡品，上海市瑞金医院制剂室提供，批号9701方本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：魏丕敬，陈红专，戴建亚，郑培黎，王惠宁，杨丽敏，
申请(专利权)人：上海第二医科大学，
类型：发明
国别省市：