羟喜树碱乳剂及其制备方法技术

一种羟喜树碱注射乳剂，其按重量百分比计，包括羟喜树碱０．０１～２．２％、乳化剂０．３～８％、甘油三酯类化合物２～３０％、等张剂注射用甘油２．０～３．０％，其余为注射用水。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种乳剂及其制备方法，尤其是，属于医药

技术介绍
研究发现，从喜树中分离得到的10-羟基喜树碱(10-HCPT)是所有天然或合成喜树碱类似物中活性最高的化合物。由于HCPT可以选择抑制DNA拓扑异构酶I的活性，干扰拓扑异构酶催化的DNA切断链接反应，使酶与DNA断链复合物稳定，并抑制切口处的重新接合，因此具有导致DNA断链、干扰DNA复制，具有抗肿瘤的作用。医学上，HCPT作为细胞周期特异性药物，主要作用于S期，对G2-M边界也有延缓作用，对原发性肝癌有效率达56.2％，头颈部肿瘤有效率达64.3％，胃癌有效率达47％。从临床应用看，羟喜树碱钠盐注射液抗癌谱广，疗效较好。但其水溶性小，在碱液中溶解形成钠盐的过程中导致羟喜树碱E环开裂，从而活性降低，副反应增大。临床主要表现为胃肠道反应，骨髓抑制，泌尿道反应。{参见(1)、董锡裕等，中草药，199627(4)243～245；(2)杨时成等，药学学报，1999，34(2)146～150；(3)顾德辛，中国医药情报，19951(6)340～344}
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是研究一种用作静脉注射的羟喜树碱乳剂，其应能保护羟喜树碱结构中的E环，使治疗药物成份羟喜树碱稳定，减少由于E环破裂结构降解产生的副反应，从而提高疗效。本专利技术还包括羟喜树碱乳剂可工业化实施的制备方法。为解决上述问题，本专利技术提供如下技术方案。一种羟喜树碱注射乳剂，其按重量百分比计，包括羟喜树碱0.01～2.2％、乳化剂0.3～8％、甘油三酯类化合物2～30％、等张剂注射用甘油2.0～3.0％，其余为注射用水。所述注射乳剂，其较好的重量百分比为羟喜树碱为0.05～2％、乳化剂为0.6～5％、甘油三酯类化合物为5～20％、等张剂2.2～2.5％。其中乳化剂选自豆磷脂、卵磷脂或非离子表面活性剂普朗克尼188F68中的一种或二种；甘油三酯类化合物选自长链甘油三酯和/或中链甘油三酯的一种或二种。长链甘油三酯选自大豆油、红花油、玉米油、椰子油、蓖麻油中的一种或二种。所述注射乳剂的制备方法，包括下列步骤a)取羟喜树碱、乳化剂、甘油三酯类化合物、等张剂注射用甘油、注射用水备用；b)将羟喜树碱、乳化剂、甘油三酯类化合物混合形成油相B；c)将等张剂注射用甘油与注射用水混合形成水相C；d)将油相B与水相C混合，超声或均质形成乳剂。前述注射乳剂，较好的配比为加入0.1～4％的稳定剂油酸、胆固醇和/或油酸钠；0.5～5％助乳化剂聚乙烯吡咯烷酮；0.01-0.5％抗氧剂VE；0.5～7％助溶剂聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、苯甲酸苄酯或1，2-丙二醇。所述注射乳剂的制备方法，包括如下步骤 a)取羟喜树碱、乳化剂、甘油三酯类化合物、等张剂注射用甘油、注射用水、稳定剂、助乳化剂、抗氧剂、助溶剂备用；b)将羟喜树碱、乳化剂、甘油三酯类化合物与稳定剂混合形成油相B；c)将等张剂注射用甘油、助乳化剂与注射用水混合形成水相C；d)将油相B与水相C混合，超声或均质形成乳剂；或者，b)用乙醇将羟喜树碱和/或助溶剂溶解，形成羟喜树碱乙醇液B1；将乳化剂、甘油三酯类化合物与稳定剂混合形成油相B2；再将羟喜树碱乙醇液B1与油相B2混合形成油相B；c)将等张剂注射用甘油、助乳化剂与注射用水混合形成水相C；d)将油相B与水相C混合，超声或均质形成乳剂；或者，b)用乙醇将羟喜树碱和/或助溶剂溶解，形成羟喜树碱乙醇液B1；将甘油三酯类化合物形成油相B2；再将羟喜树碱乙醇液B1与油相B2混合形成油相B；c)将等张剂注射用甘油、助乳化剂、乳化剂、稳定剂与注射用水混合形成水相C；d)将油相B与水相C混合，超声或均质形成乳剂。所述注射乳剂的制备方法，还可以c)在水相C中加入0.5-3％的赋形剂山梨醇、葡萄糖、甘露醇、NaCl、乳糖和/或右旋糖苷，得水相D； d)将油相B与水相D混合，超声或均质形成乳剂后，冷冻干燥，制成冻干剂。所述注射乳剂的较好的制备方法包括如下步骤a)取羟喜树碱0.05％、聚乙二醇2001％、乙醇适量，超声溶解，制成含药溶液B1；b)取大豆油10％、中链甘油三酯10％，豆磷脂0.6％，胆固醇0.4％，形成油相B2；c)在油相B2中加入含药溶液B1，超声促使混匀，减压除去乙醇，得油相B；d)取甘油2.5％，聚乙烯吡咯烷酮4％，加注射水至100％，得水相C；e)将水相C与油相B混匀，经超声波或均质仪乳化，形成乳剂。所述注射乳剂的另一种较好的制备方法，包括如下步骤a)取羟喜树碱2％、聚乙二醇2006％与乙醇适量，超声溶解，制成含药溶液B1；b)取大豆油5％、中链甘油三酯5％、豆磷脂2％与胆固醇0.6％混合，形成油相B2；c)在油相B2中加入含药溶液B1，超声使药液分散于油相，减压去除乙醇，得油相B；d)取甘油2.2％与聚乙烯吡咯烷酮4％，加注射水至100％，形成水相C；e)将水相C、油相D混匀，经超声波或均质仪乳化，形成乳剂。本专利技术的羟喜树碱乳剂组合物为一种以油/水乳剂为载体的制剂，包括——羟喜树碱；——乳化剂——甘油三酯油相；——含有等张剂的水相；所述羟喜树碱溶解于所述油相中，再于所述水相中形成稳定的亚微(粒径100～500纳米)乳或纳米(粒径10～100纳米)乳剂。本专利技术的羟喜树碱重量百分比含量为0.01～2％，乳化剂为0.3～8％，甘油三酯2～20％，其余为水相。此外，还可以根据需要，加入助乳化剂、稳定剂、助溶剂、抗氧剂。以上甘油三酯可以是大豆油、红花油玉米油、椰子油、蓖麻油等长链甘油三酯中的一种，也可以是中链甘油三酯(MCT)；乳化剂可以是豆磷脂、卵磷脂或非离子表面活性剂普朗克尼(Poloxamer)188F68；等张剂为注射用甘油；助乳化剂为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；稳定剂为油酸、胆固醇、油酸钠；抗氧剂为VE；助溶剂为PEG200、PEG300、PEG400、苯甲酸苄酯，或1，2-丙二醇。本专利技术的羟喜树碱注射乳剂组合物可以通过以下步骤的制备方法制取1)、将羟喜树碱均匀分散于含有乳化剂的甘油三酯油相中；2)加入水相，混匀，制成初乳；3)超声乳化或均质乳化，使羟喜树碱溶解于油相形成稳定的分散体，制得亚微米或纳米乳剂。以上步骤1可以通过下述三种方法实现方法一1-1)将羟喜树碱溶于有机溶剂中；1-2)将溶解液体加入含有乳化剂的甘油三酯油相中；1-3)减压旋转，蒸发除去有机溶剂，形成羟喜树碱油相。方法二2-1)将羟喜树碱加入含有乳化剂的甘油三酯油相；2-2)加热使羟喜树碱溶于油相。方法三3-1)将羟喜树碱与含有乳化剂的甘油三酯油相混合；3-2)研磨，使羟喜树碱均匀分散于油相。以上乳剂可以作用静脉注射液、输液，也可以在形成乳剂前的水相中加入甘露醇、NaCl、乳糖、右旋糖苷等赋形剂，制成乳剂后，再冷冻干燥，制成冻干剂。不难看出，本专利技术药物载体的乳剂及制备方法切实可行，容易实现产品化。并且实验表明，以脂肪乳作为载体，不仅解决了因PH值高引起的E环开裂问题，还增加了制成品的化学稳定性，改变了的药物在体内的分布，具有组织靶向性，从而提高了药物的疗效。具体实施例方式下面结合实施例对本专利技术作进一步的说明。原料来源与规格羟喜树碱 湖北美尔雅(集团)美升药业有限公司生产 批号030201....本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：曹永强，熊俊，
申请(专利权)人：曹永强，熊俊，
类型：发明
国别省市：