阿齐霉素口服结肠定位给药组合物及用途制造技术

本发明专利技术涉及阿齐霉素的口服结肠定位给药组合物，其结肠定位的方式可以是ｐＨ敏感型、结肠内的细菌或酶敏感型或者时间依赖型。该组合物在口服后在胃和小肠的上段不溶解，在回肠下段或回盲部释放出阿齐霉素，在回肠末段和结肠内起局部抗菌作用，用于治疗炎性肠病，尤其是菌痢。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物制剂及其用途，具体地说是涉及阿齐霉素结肠靶向制剂及制备方法，所述制剂的用途是治疗细菌性痢疾。细菌性痢疾(以下简称菌痢)是由痢疾杆菌(志贺氏菌)引起的肠道传染病。主要临床表现是腹痛、腹泻、脓血便、里急后重。本病的发病率高，占我国感染性腹泻的首位。由于多重耐药的困扰，近年来，对本病的治疗日趋困难。菌痢的侵犯部位是结肠和直肠，约20％的病人的病变部位还包括回肠的下端，菌痢的主要治疗方法是抗生素治疗。常用治疗菌痢的抗生素为喹诺酮类，但近年来，志贺氏菌的耐药问题越来越严重，志贺氏菌对磺胺、氨苄西林、链霉素、氯霉素、四环素的耐药率为90％-100％，庆大霉素和卡那霉素20％-30％，诺氟沙星的耐药率在12％-50％，氧氟沙星和环丙沙星的耐药率也在10％(《腹泻的诊断与治疗》第140页，虞爱华编，1998年，北京，人民军医出版社)。用阿齐霉素治疗菌痢已有临床报道，并取得了良好的临床效果，从体外的试验也证实阿齐霉素对志贺菌属有抗菌活性，目前还没有志贺菌属对阿齐霉素产生耐药性的报道。治疗菌痢的给药方式有口服、注射和灌肠。由于菌痢是病变部位是结肠直肠局部，通过注射给药到达结直肠粘膜的药物很少。以普通片口服给药，药物在胃中释放，药物在胃和小肠吸收，并由于胃酸和肠液环境破坏以及其中的各种消化酶的破坏，到达结肠起药效原形药物很少。而且由于普通片口服和注射方式给药药物的全身作用使药物的毒不良反应更加明显。药物灌肠给药药物到达的部位主要是直肠、乙状结肠和降结肠，对于升结肠和横结肠的炎症无法治疗，而且灌肠还会给患者增加很大的麻烦和痛苦。阿齐霉素口服吸收好，主要在小肠吸收，这就决定了口服阿齐霉素普通制剂到达结肠直肠的药物很少。因此，有必要研制出一种阿齐霉素结肠定位制剂。本专利技术的目的在于克服上述缺点，研制治疗菌痢效果好的阿齐霉素结肠定位制剂，由于制剂在回肠末端或结肠内释放，使病变的局部阿齐霉素浓度高，更有利于对志贺氏菌的抵抗，同时由于在结肠内药物很少吸收，由全身吸收引起的阿齐霉素的不良反应也会明显降低。本专利技术的结肠定位制剂采用三种类型，即pH敏感型、结肠内的细菌或酶敏感型、时间依赖型。本专利技术的结肠定位方式可以是pH敏感型。pH敏感型的结肠定位材料(或称赋形剂)可以是丙烯酸树酯类，如德国罗姆公司的优特奇(Eudragit)、国产的丙烯酸树酯II号和丙烯酸树酯III号，也可以是醋酸纤维素酚酞酯(CAP)。本专利技术的pH敏感型结肠定位制剂的剂型可以是片剂和胶囊剂的形式。具体讲是将阿齐霉素压制成片，再用上述结肠定位材料包衣；或者将阿齐霉素制成小丸，再用上述结肠定位材料包衣，再装入普通胶囊或普通肠溶胶囊；或者将阿齐霉素装入普通胶囊，再用上述结肠定位材料包衣，或者将阿齐霉素直接装入结肠定位胶囊，结肠定位胶囊的制备方式是普通空心胶囊用上述结肠定位材料包衣。本专利技术的阿齐霉素pH敏感型结肠定位给药组合物中的阿齐霉素的含量为30％-90％，优选50％-85％，pH敏感型结肠肠溶包衣的增重为1％-6％。对于pH依赖型的结肠定位制剂来说，包衣材料的包衣的厚度与pH敏感性同样重要，两者是此消彼涨的关系，也就是说在一定范围内，如果包衣材料的溶解pH低些，则包衣的厚度就要大一些，如果包衣材料的溶解pH高些，则包衣的厚度就要小一些。优特奇L100的溶解pH限度是6.0，优特奇S100的溶解pH限度是7.0，如果两种材料混合作包衣材料，就会得到在pH6.0-7.0之间开始溶解的包衣，如果混合材料中优特奇L100的比例高，则包衣溶解较早较快，所以包衣应厚一些，大约在150-300微米之间；如果混合材料中优特奇S100的比例高，则包衣溶解较晚较慢，所以包衣应薄一些，大约在70-150微米之间。本专利技术的结肠定位形式也可以是结肠内的细菌或酶敏感型。结肠内有大量的细菌，细菌可占固体总量的20％-30％，其中某些细菌可产生β-葡萄糖苷酸酶、β-葡萄糖苷酶、纤维素酶、硝基还原酶、偶氮还原酶等。这些酶在胃和小肠中很少，而在结肠中丰富，同时这些酶对某些材料具有特异性降解能力，利用这一点可以制备结肠给药系统。这类材料包括果胶、直链淀粉、偶氮聚合物、二硫化物聚合物、壳聚糖、瓜耳胶、交联葡萄糖、软骨素、乙基纤维素以及它们的混合物。果胶是一种水溶性多糖，不被胃和小肠内的酶所降解，但能被结肠内的某些细菌产生的酶所降解，利用这一特性可将其应用于结肠定位制剂。但果胶具有水溶性，直接用于结肠定位给药效果差，而将其钙化成果胶钙后，水溶性降低，降解性质不变，因此是理想的结肠定位材料。国外有人制备了果胶钙压制包衣片和骨架片，均显示了良好的结肠定位性。已有研究表明果胶钙中的钙含量与其结肠定位作用密切相关，含钙率影响果胶钙的水溶性，钙离子的存在影响酶对果胶钙降解作用的强弱。张钧寿在专利CN1326733中提出钙含量在5％-12％范围内结肠定位的效果好。本专利技术用果胶钙作为结肠定位材料时，剂型可以是片剂和胶囊剂。片剂的制备方式是将阿齐霉素和果胶钙压制成果胶钙骨架片，本专利技术的阿齐霉素果胶钙骨架片中阿齐霉素的含量为30％-90％，果胶钙的含量为20％-80％；或者将阿齐霉素压制成片，再用果胶钙压制包衣，本专利技术的阿齐霉素的果胶钙包衣片中阿齐霉素的含量为30％-90％，包衣的增重为2％-20％。胶囊剂的制备方式可以是将阿齐霉素和果胶钙制成颗粒或小丸，装入普通胶囊或普通肠溶胶囊；或者将阿齐霉素和辅料直接装入果胶钙结肠肠溶胶囊。果胶钙结肠肠溶胶囊的制备方法是将模棒先浸入果胶溶液在浸入氯化钙溶液钙化。本专利技术采用的结肠定位方式也可以是时间依赖性结肠定位方式，就是利用胃肠的转运时间来达到结肠定位的目的。小肠的转运时间相对稳定，不受食物或释药系统性质的影响，一般为4±1小时。胃排空的时间个体差异大，而且受食物的影响较为显著，但这不影响治疗菌痢结肠定位制剂采用这种方式，因为在人罹患菌痢之后不太可能吃脂肪含量高的食物，一般采用易消化流质食物，胃排空的时间短，个体差异不大。此种给药系统一般用疏水性材料包衣，包衣设计成慢慢侵蚀，并在预定的时间后释放药物。这类疏水性材料包括乙基纤维素、巴西棕榈酸、蜂蜡、单油酸聚氧乙烯甘露醇。本专利技术的时间依赖性结肠定位方式剂型可以是片剂和胶囊剂。具体讲是将阿齐霉素压制成片，再用上述结肠定位材料的混合物或其中的一种包衣，本专利技术中的阿齐霉素的含量为30％-90％，包衣的增重为2％-20％；或者将阿齐霉素制成小丸，再用上述结肠定位材料包衣，再装入普通胶囊或普通肠溶胶囊，本专利技术中的阿齐霉素的含量为30％-90％，小丸包衣的增重为1％-10％；或者将阿齐霉素装入普通胶囊，再用上述结肠定位材料包衣，本专利技术中的阿齐霉素的含量为30％-90％，包衣的增重为1％-10％。也可以将阿齐霉素装入脉冲塞囊(Pulsincap)达到结肠定位释放目的。脉冲塞囊与此系统的定位释放机理基本一致。这种胶囊的囊帽用肠溶性材料包衣，而囊体则用不溶性材料包衣。当该释药系统进入小肠后，囊帽溶解，囊体开口处的水凝胶塞暴露于肠液的环境中吸收水分膨胀，其膨胀的速率取决于该凝胶的交联程度。经过一段时间后，与囊体分离，药物则从囊体中快速释放出来。水凝胶塞的膨胀时间必须足够长，以使释药系统转运至结肠，本专利技术的每个脉冲塞囊的阿齐霉本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种口服结肠定位给药的组合物，其中包括治疗有效量的阿齐霉素及其可药用盐为活性成分，和可结肠定位释放药物的可药用赋形剂。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张成飞，张会红，何骋，
申请(专利权)人：北京东方凯恩医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]