4-氟-N-(1,2-二氢化茚-2-基)苯甲酰胺的制药用途制造技术

本发明专利技术涉及符合式（Ⅰ）的４－氟－Ｎ－（１，２－二氢化茚－２－基）苯甲酰胺及其作为药物的用途。化合物（Ⅰ）可以用于治疗或预防心血管疾病，例如稳定或不稳定心绞痛、变异型心绞痛（痉挛）、急性冠状动脉综合征、心力衰竭、心肌梗塞、中风、血栓症、外周闭塞性血管病ＰＡＯＤ、动脉粥样硬化、再狭窄、ＰＴＣＡ后的内皮损伤、原发性高血压、肺动脉高血压、继发性高血压、肾血管慢性肾小球肾炎、勃起功能障碍、室律不齐和降低绝经后女性或摄入避孕药后患心血管病的危险、治疗和预防糖尿病和糖尿病并发症（肾病、视网膜病）、血管生成、支气管哮喘、慢性肾衰竭、肝硬化、记忆功能受限或学习能力受限的药物制剂。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,2-二氢化茚-2-基)苯甲酰胺及其作为药物的用途的制作方法
本专利技术涉及式(I)的4-氟-N-(1，2-二氢化茚-2-基)苯甲酰胺及其作为药物试剂的用途。 内皮NO合酶(eNOS，NOS-III)属于一组通过氧化精氨酸产生一氧化氮(NO)的三个同功酶。内皮释放的NO在许多关键性的心血管机理中是至关重要的。它具有一种血管舒张效应并抑制血小板的聚集、白细胞到内皮的粘附和内膜平滑肌细胞的增殖。内皮NO合酶可在转录和转录后的水平上进行生理和病理调节。已经存在于内皮中的酶可以通过特定的氨基酸的磷酸化作用、以及通过与特定的蛋白质直接相互作用而进行钙-依赖和钙-无关的活化。这些通常是短暂的NO释放的刺激物为细胞外精氨酸、17β-雌激素以及通过血流(剪应力)施加于内皮的腔表面上的机械刺激。后者还导致在转录水平上的eNOS调节。因此，例如，Sessa等人(Circ.Research74(1994)349-353)得以借助运动锻炼和伴随此增加的剪应力实现eNOS的显著增加。在转录后水平上的调节是否与体内相关，往往没有清楚无误的证明。因此，例如，大剂量的精氨酸给药仅仅会使患有冠心病的病人的内皮-依赖的血管舒张得到短暂的改善。另一方面，eNOS蛋白正调节的重要性已被科学地承认了。因此，人们发现HMG-CoA还原酶抑制剂西伐它汀的保护作用可以部分地归因于(除脂类降低外)eNOS体内表达的增加(Endres等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95(1998)8880-8885)。另外已知在eNOS基因(“eNOS启动子”)的5′-旁侧区中的单点突变以及与此有关的eNOS基因转录速度的下降与日本人口中冠状动脉痉挛危险的增加有关(Nakayama等人，Circulation 99(1999)2864-2870)。因此现在的假设是，在大量的疾病特别是心血管疾病中eNOS调节的转录和转录后机理被严重干扰。即使在多种心血管疾病的早期，衬套于血管内皮中的这种类型的机能障碍也可能导致生理活性的NO的不足，这随着可度量的疾病生理和形态变异形式的病症的发展而表达出来。因此，在早期动脉粥样硬化形成中的关键步骤由于内皮NO释放的降低，例如，低密度脂蛋白的氧化作用、血管内膜中的单核细胞的补充和沉积、和内膜细胞的增殖而被加速。动脉粥样化形成的后果是在血管的内壁上形成斑块，其可以反过来通过剪应力的减少而导致内皮NO释放的进一步下降以及病状的进一步恶化。由于内皮NO也是一种血管扩张剂，它们的降低还经常导致高血压，后者作为独立的危险因素可导致进一步的器官损坏。这些病症的治疗方法的目标相应地必须通过增加内皮NO表达来阻断这一连串事件。可在预先损坏的血管中导致NO合酶体外超量表达的基因转移实验事实上能够阻碍所述的病症的发展，并因此可作为此方法的正确性的证明(Varenne等人，Hum.Gene Ther.11(2000)1329)。在文献中已经公开了某些低分子量化合物，它们(在细胞培养中)可以导致在eNOS转录和表达上的直接效应。然而，已经提及的抑制素是迄今为止可能显示出作为一种副作用而使eNOS体内增加的唯一的物质。然而考虑到这类物质的副作用的已知范围，还不清楚在毒理学上无问题的剂量下，这种效果能到什么程度。Liao等人，在WO 99/47153和WO 00/03746要求保护rhoGTPase抑制剂和试剂的用途，该rhoGTPase抑制剂和试剂可影响肌动蛋白细胞骨架的机体组成以增加内皮细胞中的eNOS，并用于治疗各种病症例如，中风或肺动脉高血压。然而，该专利中没有指明实现这一目的的具体方式。因此，现实中存在对一种能够上调内皮细胞中的eNOS表达的化合物的强烈的需要。本专利技术的目的在于提供了显示此能力的化合物。这一目的通过使用如式(I)的4-氟-N-(1，2-二氢化茚-2-基)苯甲酰胺生产刺激内皮NO合酶表达的药物而实现。 这一目的也通过用包括有效剂量的4-氟-N-(1，2-二氢化茚-2-基)苯甲酰胺和医药上可以接受的载体的刺激内皮NO合酶表达的药物制剂而达到。本专利技术还包括符合式(I)的化合物的所有溶剂化物的使用。该溶剂化物的例子包括式(I)的化合物的水合物、乙醇加合物和活性代谢物以及含有生理学上可以容忍的并且可以裂去的基团的式(I)的化合物的衍生物和药物前体，其例子包括酯、酰胺和式(I)中所述N-H基团被N-烷基基团所取代(如N-甲基)或N-酰基基团(如N-乙酰基或N-精氨酰基)所取代的化合物，包括在酰基中的官能团上形成的、医药上可以接受的盐。WO 00/51970公开了作为药物的4-氟-N-(1，2-二氢化茚-2-基)苯甲酰胺生产和使用。该化合物具有强烈的胆碱能活性(cholinergic activity)的潜力，并且对于治疗和/或预防哺乳动物的中央神经系统病症有用，上述中央神经系统病症更具体而言是健忘症、痴呆(例如老年性痴呆、Alzheimer氏痴呆、与伴随多种疾病的痴呆，其例子包括脑血管痴呆、脑外伤后痴呆、脑肿瘤引起的痴呆、慢性硬膜下肿引起的痴呆、正常压力脑积水引起的痴呆、脑膜炎后的痴呆、帕金森氏病型的痴呆和类似的疾病)。预计该化合物作为治疗和/或预防精神分裂症、抑郁症、中风、颅脑损伤、尼古丁戒除、脊髓损伤、焦虑、尿频、尿失禁、肌强直性营养不良、注意缺陷多动症、过度白昼睡眠(嗜眠病)、帕金森氏病和孤独症的药剂有用。WO 00/51970没有公开或提出将4-氟-N-(1，2-二氢化茚-2-基)苯甲酰胺用于正调节内皮NO合酶表达上，特别是在处置心血管疾病例如稳定型和不稳定型心绞痛，冠心病，变异型心绞痛，急性冠状动脉综合症，心力衰竭，心肌梗塞，中风，血栓症，外周塞性血管病，内皮机能障碍，动脉粥样硬化，再狭窄，PTCA(经皮冠状动脉腔内成型术)后的内皮损伤，高血压，原发性高血压，肺动脉高血压，和继发性高血压，肾血管高血压，慢性肾小球性肾炎，勃起机能障碍，室律不齐，糖尿病或糖尿病并发症、肾病、视网膜病变、血管生成、支气管哮喘、慢性肾衰竭、肝硬化、骨质疏松、记忆功能受限、学习能力受限或降低绝经后女性或摄入避孕药后患心血管病的危险等方面的应用。符合式(I)的化合物可以从文献中已知的1，2-二氢化茚-2-基胺开始而制备。可以在碱(例如三乙胺)的存在下，将1，2-二氢化茚-2-基胺以游离碱或其盐的形式与4-氟苯甲酰氯反应。反应一般在例如二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或二氧杂环己烷的溶剂中进行，并优选在室温下进行。此外，符合式(I)的化合物可以通过所述1，2-二氢化茚-2-基胺在碱(例如二异丙基乙基胺)的存在下使用适当的偶联剂(例如碳二亚胺、HATU或TOTU)与4-氟苯甲酸的偶联反应得到。对于熟悉该领域的人员，其它合成符合式(I)的化合物的反应是显而易见的或为人所熟知的，并且可以在标准条件下按照文献中所描述的过程或类似的过程进行，上述文献的例子包括德国斯图加特的Thieme-Verlag出版的Houben-Weyl的《有机化学方法》(Methoden der OrganischenChemie)或美国纽约的John Wiley & Sons出版的《有机反应》。如果希望，符合式(I)的化合物可以通过惯用的提纯过程(例如重结本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的４－氟－Ｎ－（１，２－二氢化茚－２－基）苯甲酰胺的用途，＊＊＊（Ⅰ）用于制造刺激内皮ＮＯ合酶表达的药物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：P沃尔法特，铃木照，RM达拉尼普拉加达，A沙法洛娃，A沃尔泽，H斯特罗贝尔，
申请(专利权)人：塞诺菲安万特德国有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]