本发明专利技术提供新型的三环二氮杂＊化合物，其使用方法和药物组合物，所述方法和药物组合物中利用这些化合物来治疗或者预防病症，包括尿崩症，夜遗尿，夜尿症，尿失禁，流血以及凝固障碍，充血性心力衰竭或者诱导排尿的暂时延迟，以及用于血管阻力和冠状血管收缩增加的情况；用于治疗或者预防由催产素拮抗剂活性医治或者减轻的病症，包括抑制提前分娩，痛经，子宫内膜炎，和抑制在剖腹产前的足月分娩。这些化合物也可用于提高受精率，提高生存率和协同农畜的动情期；以及治疗中枢神经系统中催产素体系的机能失调，包括强迫症（ＯＣＤ）和神经精神病障碍。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及对于加压素和/或催产素受体具有亲合性的新型的三环二氮杂，它可以作为体内加压素和/或催产素作用的调节剂，以及其制备方法，治疗方法和使用这些化合物的药物组合物。本专利技术的化合物可以用作治疗剂来治疗哺乳动物，特别是人体中希望降低加压素浓度的状况，如充血性心力衰竭，具有过度肾水再吸收的状况以及血管阻力和冠状血管收缩增加的状况。它们也可用作治疗剂来治疗哺乳动物，特别是人体的疾病，影响具有排泌过于大量稀释尿特征的加压素体系，包括中央或者肾原性尿崩症，用于治疗夜遗尿，夜尿症，尿失禁，流血和凝固障碍，或者排尿的暂时延迟。通过防止催产素与其受体的结合，它们可用于预防和/或抑制提前分娩，抑制剖腹产前的足月分娩，促进医疗设备的输送，及治疗痛经。它们也可用于提高受精率，提高生存率和协调农畜的动情期；以及它们还可用于预防和治疗中枢神经系统中催产素体系的机能失调，包括强迫症(OCD)和神经精神病障碍。
技术介绍
在某些末梢阻力增加的充血性心力衰竭情况中涉及加压素。该激素通过两种界限分明的受体亚型起作用脉管V1a和肾上皮V2受体。V1a受体拮抗剂可以降低体循环血管阻力，增加心搏量并防止加压素诱导的冠状血管收缩。因此，在加压素促使总周围阻力增加和局部血流改变的情况下，V1a受体拮抗体可以成为有益的治疗剂。V1a受体拮抗体可以降低血压，诱导降血压药起作用，因此可以用于治疗某些种类的高血压。加压素诱导的通过肾上皮V2受体传递的抗利尿作用有助于保持正常的血浆渗克分子浓度，血容量和血压。抗利尿作用是由下丘脑释放的加压素(抗利尿荷尔蒙)控制的，这种加压素与具体的V2受体在肾集合小管细胞上结合起来。这种结合刺激腺苷酸环化酶并且促进水孔经由cAMP传递引入到这些细胞的腔表面上。加压素V2受体的封阻将可用于治疗具有自由水分过量肾再吸收特征的疾病。加压素诱导的通过肾上皮V2受体传递的抗利尿作用将有助于保持正常的血浆渗克分子浓度，血容量和血压。V2拮抗剂可以矫正充血性心力衰竭、慢性间质性肝炎、肾脏综合症、中枢神经系统伤损、肺病以及低钠血中的体液潴留。在充血性心力衰竭中存在加压素浓度增加的现象，这在有慢性心力衰竭的年长患者中更常见。在具有低钠血充血性心力衰竭和加压素浓度增加的患者中，V2拮抗剂可能会由于加压素的拮抗作用而有助于促进自由水分排泌。在该激素的生化和药理学作用基础上，预计加压素拮抗剂将可用于治疗或者预防哺乳动物中存在有加压素障碍的疾病，包括诱导血管舒张和aquaresis(自由水利尿)，治疗高血压，以及抑制血小板凝集。它们可用于治疗心功能不全，冠状血管堵塞，心脏局部缺血，肾血管痉挛，腹水硬化，加压素分泌异常综合征(SIADH)，充血性心力衰竭，肾脏综合症，脑水肿，脑缺血，大脑突然出血(cerebralhemorrhagestroke)，血栓出血，以及水潴留异常。此外，加压素受体拮抗体已经被认为可用于治疗内耳障碍或者疾病，特别是与美尼尔氏病有关的病症(Zenner等人，WO99/2405-A2(1999)；以及用于预防和治疗视觉循环障碍，特别是眼内高血压或者青光眼以及视觉障碍，如近视眼(Ogawa等人，WO99/38533-A1(1999))。加压素在保存水方面起着重要的作用，它是通过在肾的集合导管位上将尿浓缩而起作用的。在受体中不存在加压素的情况下，肾的集合导管相对来说是不透水的，通过肾小球过滤后形成的低渗流体通过肾近曲小管、亨利氏袢和肾远曲小管以稀释尿的形式排泄出来。但是，在脱水、体积消耗或者失血过程中，会有加压素从脑中释放出来，它在肾的集合导管中将加压素V2受体活化，使得集合导管能透过水，从而水被再吸收并排出浓缩的尿。在患有中央或者神经原尿崩症的患者与动物中，在脑中合成加压素的功能不健全，因此，它们不会产生或者只能产生极少的加压素，然而他们肾中的加压素受体却是正常的。因为他们不能浓缩尿，因此他们产生的尿量可能会差不多相当于其对应的健康部分所产生尿量的十倍，这样他们对于加压素与加压素V2拮抗剂的作用会极为敏感。加压素与去氨加压素，天然加压素的一种肽类似物，目前正用于患有中央尿崩症的患者中。加压素V2拮抗剂当需要的时候还可用于治疗夜遗尿，夜尿症，尿失禁与排尿的暂时延迟。目前提前分娩仍然是出生时死亡与发病的主要原因。婴儿死亡率会随着胎龄的增加而显著降低。虽然在近40年里已经研制出许多药剂来治疗提前分娩，但早产低初生重婴儿的发生率相对来说仍保持不变。因此，需要安全且更有效的药剂来治疗提前分娩，这种药剂与患者之间要有更好的可容许性。现行的药剂(叔丁喘宁，舒喘宁)，硫酸镁，NSAID(消炎痛)，以及钙通道阻断剂并不十分有效，且其安全性也不十分理想。令人感兴趣的一个目标是催产素受体，已经有人提议使用选择性的催产素受体拮抗体作为理想的保胎剂。有证据强有力地表明在人类分娩的启动和进行过程中催产素可能起着很关键的作用(Fuchs等人，科学，215，1396-1398(1982)；Maggi等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.，70，1142-1154(1990)；Akerlund，Reg.Pept，45，187-191(1993)；Akerlund，Int.Congr.Symp.Semin.Ser.，Progress in Endocrinology，3，657-660(1993)；Akerlundetal.，in Oxytocin，Ed.R.Ivell和J.Russel，Plenum Press，NewYork，595-600页(1995))。因此，预计选择性的催产素拮抗剂能阻断在足孕时主要施加在子宫上的催产素的主要作用，比起目前用于提前分娩治疗的疗法来更有效。依靠其在子宫中对受体的直接作用，催产素拮抗剂也预计具有较小的副作用和改进的安全情况。通过抑制催产素-促进的促黄体生成激素(LH)从垂体细胞中释放出来，催产素拮抗剂可以在哺乳动物中产生避孕。(Rettori等人，Proc..Nat.Acad.Sci.U.S.A.，94，2741-2744(1997)；Evans等人，J.Endocrinol.，122，107-116(1989)；Robinson等人，J.Endocrinol，125，425-432(1990))。已经发现，对受精后的农畜给以催产素受体拮抗剂，可通过阻断导致胚胎死亡的由催产素诱导的溶黄体而增加受精率(Hickey等人，WO96/09824A1(1996)，Sparks等人，WO97/25992A1(1997)；Sparks等人，美国专利5,726,172A(1998))。因此，催产素受体拮抗剂可用于家畜管理以控制定时分娩和初生仔畜的分娩，导致存活率增加。它们也可通过防止催产素诱导的黄体退化和延迟动情期而用于发情同步化。(Okano，J.Reprod.Dev.，42(增刊)，67-70(1996))。此外，已经发现，在乳牛中，催产素受体拮抗剂在抑制催产素诱导的排乳方面具有有力的效果(Wellnitz等人，Journal of Dairy Research 66，1-8(1999))。催产素还在脑中合成并在中枢神经系统中释放。最近的研究已经表明在认识、姻亲、性别和生殖行为中，以及在动物中调节饲养本文档来自技高网...
【技术保护点】
以下式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊（Ⅰ）其中：＊＊＊是＊＊＊或＊＊＊；Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立地选自氢，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，卤素，氰基，三氟甲基，羟基，氨基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基，（ Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基，－ＯＣＦ↓［３］，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基）羰基，－ＮＨＣＯ［（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基］，羧基，－ＣＯＮＨ↓［２］，－ＣＯＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，或者－ＣＯＮ［（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基］↓［２］；Ｒ↓［３］是选自氢，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基，羟基，氨基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基，－ＣＯ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基或者卤素的取代基；Ｒ↓［４］由部分Ｂ －Ｃ组成；其中：Ｂ选自以下基团：＊＊＊Ｃ定义为： ＊＊＊其中：Ａ是ＣＨ或者Ｎ；Ｒ↓［５］，Ｒ↓［６］，Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］独立地选自氢，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓ ［６］）烷氧基，羟基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，低级烷氧基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］）酰氧基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）低级烷基羰基，（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）链烯基，（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）链炔基，（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基，甲酰基，（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基）羰基，羧基，（低级烷氧基）羰基，（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基氧羰基，芳基低级烷基氧羰基，氨基甲酰基，－Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ＝ＣＨ↓［２］，卤素，包括三氟甲基的卤代低级烷基，－ＯＣＦ↓［３］，－Ｓ（低级烷基），－ＯＣ（Ｏ）Ｎ［低级烷基］↓［２］，－ＣＯＮＨ（低级烷基），－ＣＯＮ［低级烷基］↓［２］，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，低级烷基二（低级烷基）氨基，羟基，氰基，三氟甲基硫，硝基，氨基，低级烷基磺酰基，氨基磺酰基，低级烷氨基磺酰基，萘基，苯基，或者＊＊＊；Ｒ↓［９］选自氢，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，羟基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，低级烷氧基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，（Ｃ↓［２］－Ｃ ↓［７］）酰氧基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，（低级烷氧基）羰基，－ＣＯＮ［（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基］↓［２］，氰基；...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：阿米德阿图罗法伊利，威廉詹宁斯桑德斯，尤金约翰特雷布尔斯基，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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