本发明专利技术提供新的三环吡啶基羧酰胺以及方法和利用它们的药物组合物，其用于处理和／或预防和／或抑制病症，这些病症可以通过催产素拮抗剂活性医治或减轻，包括预防和／或抑制早产、抑制剖腹产分娩前的足月分娩以及用于治疗痛经。这些化合物还用于为农畜提高受胎率、提高生存率和协调动情期；可以用于预防和医治中枢神经系统内催产素体系的机能失调，包括强迫症（ＯＣＤ）和神经精神病学障碍。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的三环吡啶基羧酰胺，其用作有竞争力的催产素受体拮抗体，本专利技术还涉及它们的制备方法、利用这些化合物的治疗方法和药物组合物。本专利技术的化合物是对哺乳动物的、特别是人有用的治疗剂。更特别地，它们可用于预防和/或抑制早产、抑制剖腹产分娩之前的足月产、促进对医疗设备的抗分娩输送和治疗痛经。这些化合物还用于为农畜增强受精率、增强生存率和协调动情期；以及可用于预防和治疗中枢神经系统中催产素系统功能异常，该功能异常包括强迫障碍(OCD)和神经精神病学障碍。
技术介绍
提前分娩是出生时死亡和病态的主要原因。幼儿死亡率引人注目地随胎龄的增加而降低。过早地出生的婴儿的存活率从24周的20％增加到30周的94％。此外，与过早出生的婴儿护理有关的成本极端地高。尽管在近40年来已经开发出用于提前分娩治疗的药剂，未足月产和低出生重量婴儿的发病率保持相对无变化。因此仍然需要用于提前分娩的安全和有效治疗的开发。当前使用的保胎(子宫松弛)药剂包括β2肾上腺素能受体拮抗剂，如利托君，它适度地有效抑制提前分娩，但与母亲血压过低、心动过速和新陈代谢的副作用有关。几种其它药剂已经用于抑制提前分娩，包括其它β2肾上腺素能拮抗剂(间羟叔丁肾上腺素，舒喘宁)、硫酸镁、NSAIDs(消炎痛)和钙通道阻断剂。一致的是这些药剂没有一种是非常有效的没有临床证据显示这些化合物可延长妊娠超过7天(Johnson，Drugs，45，684-692(1993))。此外，它们的安全情况不理想。副作用包括呼吸抑制和心跳停止(硫酸镁)、血液动力学效应(钙通道阻断剂)、动脉导管的过早闭合和羊水过少(NSAIDs；前列腺素合酶抑制剂)。因此，仍然需要用于治疗提前分娩的更安全和更有效药剂，并且其具有更好的患者可容许性。关于安全的具体要求包括产品没有心动过速或心动过速的速率很低、有限的焦虑、改善的胎儿安全性和几乎没有——如果有的话——有害的心血管效应。所关心的一个目标是子宫中的催产素受体，已经建议将选择性催产素受体拮抗体作为理想的保胎药剂。尽管还没有清楚地确定催产素(OT)在分娩中的准确作用，有证据强烈地说明它可在人分娩开始和进行中起决定性的作用(Fuchs等人，Science 215，1396-1398(1982)；Maggi等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.70，1142-1154(1990)；Akerlund，Reg.Pept.45，187-191(1993)；Akerlund，Int.Congr.Symp.Semin.Ser.Progress inEndocrinology，3，657-660(1993)；Akerlund等人，在Oxytocin，Ed.R.Ivell和J.Russel，Plenum Press，纽约，595-600页(1995))。采用催产素受体拮抗体的初步临床试验支持以下概念OT受体的阻断减少了子宫的子宫肌层活性并延迟了分娩开始(Akerlund等人，Br.J.Obst.Gynaecol.94，1040-1044，(1987)；Andersen等人，Am.J.Perinatal.6，196-199(1989)；Melin，Reg.Pept.45，285-288(1993))。因此，期望选择性催产素拮抗剂阻断在足月时主要施加在子宫上的催产素的主要效果，并期望比现有疗法更有效地治疗提前分娩。依靠在子宫中对受体的直接作用，也期待催产素拮抗剂具有较少的副作用和改善的安全性。以下现有技术参考文献描述了肽催产素拮抗剂Hruby等，垂体神经部肽的结构-活性相互关系，肽分析，合成和生物学，Udenfriend和Meienhofer著，Academic Press，纽约，卷8，77-207(1987)；Pettibone等，内分泌学，125，217(1989)；Manning等，加压素和催产素的受体特异性激动剂和拮抗剂的合成和一些用途，J.Recept.Res.，13，195-214(1993)；Goodwin等，催产素拮抗剂阿托西班在治疗早产中的剂量范围研究，Obstet.Gynecol.，88，331-336(1996)。由于它们也显示加压素拮抗剂活性，因此肽催产素拮抗剂缺乏口腔活性，许多这些肽是非选择性拮抗剂。Bock等，Pettibone等.，和Williams等报导了有效的六肽催产素拮抗剂，它还在结合到V1和V2受体中显示弱的加压素拮抗活性。各种非肽催产素拮抗剂和/或催产素/加压素(AVP)拮抗剂近来由如下文献报导Pettibone等，Endocrinology，125，217(1989)；Yamamura等，Science，252，572-574(1991)；Evans等，J.Med.Chem.，35，3919-3927(1992)；Pettibone等，J.Pharmacol.Exp.Ther，264，308-314(1992)；Ohnishi等，J.Clin.Pharmacol.33，230-238，(1993)；Evans等，J.Med.Chem.36，3993-4006(1993)；Pettibone等，Drug Dev.Res.30，129-142(1993)；Freidinger等，在肽模拟设计中的一般策略对催产素拮抗剂的应用，PerspectMed.Chem.，179-193(1993)，Ed.B.Testa，Verlag，Basel，Switzerland；Serradeil-Legal，J.Clin.Invest，92，224-231(1993)；Williams等，J.Med.Chem.37，565-571(1994)；Williams等，Bioorg.Med.Chem.2，971-985(1994)；Yamamura等，Br.J.Pharmacol.，105，546-551(1995)；Pettibone等，实验医学和生物学中的进步395，601-612(1995)；Williams等，J.Med.Chem.38，46344636(1995)；Hobbs等，Biorg.Med.Chem.Lett.5，119(1995)；Williams等，Curr.Pharm.Des.2，41-58(1996)；Freidinger等，MedicinalResearch Reviews，17，1-16(1997)；Pettibone等，Biochem.Soc.Trans.25(3)，1051-1057(1997)；Bell等，J.Med.Chem.41，2146-2163(1998)；Kuo等，Bioorg.Med.Chem.Lett.8，3081-3086(1998)；Williams等，Biorg.Med.Chem.Lett.9，1311-1316(1999)。某些喹诺酮衍生物和二环氮杂由Ogawa等人在WO94/01113(1994)中公开为催产素和加压素拮抗剂；苯并噁嗪酮由Sparks等人在WO97/25992(1997)中公开为催产素和加压素受体拮抗剂；Williams等人在WO96/22775(1996)中公开了哌啶催产素和加压素受体拮抗剂；Bock等人在U.S.专利5,665,719(1本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊（Ⅰ）其中：＊＊＊是＊＊＊或＊＊＊；Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立地选自氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、氨基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基、（Ｃ ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、－ＯＣＦ↓［３］、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基）羰基、－ＮＨＣＯ［（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基］、羧基、－ＣＯＮＨ↓［２］、－ＣＯＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基或－ＣＯＮ［（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基］↓［２］；Ｒ↓［３］是取代基，选自氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、羟基、氨基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基、－ＣＯ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基或卤素；Ｒ↓［４］由部分Ｂ－Ｃ组成 ；其中Ｂ选自基团：＊＊＊Ｃ定义为：＊＊＊；其中：Ａ是ＣＨ或Ｎ；Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］独立地选自氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧 基、羟基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、低级烷氧基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］）酰氧基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）羰基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）链烯基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）链炔基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基、甲酰基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基氧羰基、（芳基低级烷基）氧羰基、氨基甲酰基、－Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ＝ＣＨ↓［２］、卤素、包括三氟甲基的卤代低级烷基、－ＯＣＦ↓［３］、－Ｓ（低级烷基）、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ［低级烷基］↓［２］、－ＣＯＮＨ（低级烷基）、－ＣＯＮ［低级烷基］↓［２］、低级烷基氨基、二低级烷基－氨基、二低级烷基氨基低级烷基、羟基、氰基、三氟甲基硫基、硝基、氨基、低级烷基磺酰基、氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、＊＊＊、苯基或萘基；Ｒ↓［９］选自氢、低级烷基、羟基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、低级烷氧基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］）酰氧基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］ ）烷基、（低级烷氧基）羰基、－ＣＯＮ［（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基］↓［２］、氰基；或任选被卤素或低级烷氧基取代的芳基；Ｒ↓...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：阿米德阿图罗法伊利，威廉詹宁斯桑德斯，尤金约翰特雷布尔斯基，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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