2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃及其生理学上可接受的盐的新用途制造技术

（Ｒ／Ｓ）－（－／＋）－２－［５－（４－氟苯基）－３－吡啶基甲氨基甲基］苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐和／或（Ｓ）－（＋）－２－［５－（４－氟苯基）－３－吡啶基甲氨基甲基］苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐用于制备药物，该药物用于治疗锥体束外运动障碍和／或锥体束外运动障碍中的不利后果。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及(R/S)-(-/+)-2-苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐或者(S)-(+)-2-苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐的用途，用于制备治疗锥体束外运动障碍的药物，和/或用于制备治疗抗帕金森药在锥体束外运动障碍中的不利后果的药物，和/或用于制备治疗由精神抑制药诱发的锥体束外症状(EPS)的药物。从美国专利US 5,767,132可知2-苯并二氢吡喃、(S)-(+)-2-苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐(US 5,767,132第9栏第6至32行)和能够制备它/它们的方法(US 5,767,132实施例1、5和19)。本文提到的化合物在该专利中被描述为混合型选择性多巴胺D2受体拮抗剂和5-HT1A受体激动剂。因此，公开了2-苯并二氢吡喃及其生理学上可接受的酸加成盐和它的对映异构体(S)-(+)-2-苯并二氢吡喃及其生理学上可接受的酸加成盐在药物制备中的用途，该药物用于预防和控制脑梗塞(脑卒中)后遗症，例如中风和脑缺血，用于预防和控制脑部障碍，例如偏头痛，尤其是见于老年病学，其方式类似于某些麦角生物碱，用于治疗焦虑、紧张与抑郁状态、由中枢神经系统所导致的性功能障碍、睡眠或食物吸收的紊乱、或精神病(精神分裂症)。另外，它们适合于消除认知缺陷，提高学习与记忆的能力，治疗阿尔茨海默氏病。它们此外能够用于治疗在高血压、内分泌学与妇科学治疗中的副作用，例如用于治疗肢端肥大症、性腺机能减退、继发性闭经、经前期综合征或不需要的产后泌乳。本专利技术的目的是提供(R/S)-(-/+)-2-苯并二氢吡喃、(S)-(+)-2-苯并二氢吡喃和它们的生理学上可接受的盐的新用途。已经发现，(R/S)-(-/+)-2-苯并二氢吡喃或生理学上可接受的盐和/或(S)-(+)-2-苯并二氢吡喃或生理学上可接受的盐还对锥体束外运动障碍具有治疗活性，例如自发性帕金森氏病、帕金森综合征、运动障碍、舞蹈病或张力障碍综合征、震颤、图雷特氏综合征、颤搐、肌阵挛、多动腿综合征或威尔逊氏综合征，以及由精神抑制药诱发的锥体束外运动紊乱(同义词为锥体束外症状(EPS))。另外，已经发现(R/S)-(-/+)-2-苯并二氢吡喃或生理学上可接受的盐和/或(S)-(+)-2-苯并二氢吡喃或生理学上可接受的盐对抗帕金森药在锥体束外运动障碍中的不利后果具有治疗活性，特别是抗帕金森药在自发性帕金森氏病或帕金森综合征中的拟多巴胺不利后果。此外，已经发现(R/S)-(-/+)-2-苯并二氢吡喃或生理学上可接受的盐和/或(S)-(+)-2-苯并二氢吡喃或生理学上可接受的盐显示极低的诱发锥体束外副作用的倾向。例如在啮齿动物中，锥体束外运动副作用是借助药物诱发僵住症的能力来测量的。僵住症被定义为这样一种状态，其中动物长时间持续维持不正常的(非生理性“不舒服的”)姿势(M.E.Stanley和S.D.Glick，Neuropharmacology，1996，15393-394；C.J.E.Niemegeers和P.Janssen，Life Sci.，1979，201-2216)。例如，如果大鼠的后爪被置于抬高的水平上，例如高出地面水平3cm的平台，正常的大鼠立即从平台撤回后爪至地面水平。僵住症大鼠维持这种不自然的姿势甚至达数分钟。尽管(R/S)-(-/+)-2-苯并二氢吡喃或生理学上可接受的盐或者(S)-(+)-2-苯并二氢吡喃或生理学上可接受的盐具有多巴胺拮抗性作用机理，已知这会诱发锥体束外运动副作用(C.J.E.Niemegeers和P.Janssen，Life Sci.，1979，201-2216)，意外地，(R/S)-(-/+)-2-苯并二氢吡喃或生理学上可接受的盐和/或(S)-(+)-2-苯并二氢吡喃或生理学上可接受的盐不会诱发大鼠任何僵住症，即使与在动物模型中预示前述治疗适应症的有效剂量相比，剂量高达500倍也是如此。进而更意外地，(R/S)-(-/+)-2-苯并二氢吡喃或生理学上可接受的盐和/或(S)-(+)-2-苯并二氢吡喃或生理学上可接受的盐而且能够预防由常规抗多巴胺能药诱发的僵住症，甚至逆转已经存在的由常规抗多巴胺能药诱发的僵住症，例如氟哌啶醇；这种抗僵住症效果的剂量与在动物模型中显示的预示了前述治疗适应症的有效剂量范围相同。以前已经描述过其他具有5-HT1A激动作用的药物对锥体束外运动系统具有有益效果。例如丁螺酮，它本来是一种抗焦虑药，对晚期帕金森患者也表现适度的抗运动障碍性质(B.Kleedorfer等人，JNeurol Neurosurg Psychiatry，1991，54376-377；V.Bonifati等人，ClinNeuropharmacol，1994，1773-82)。主要作用机理显然是经由黑质缝与纹状体缝途径5-HT1A受体的刺激作用。与丁螺酮相反，(R/S)-(-/+)-2-苯并二氢吡喃或生理学上可接受的盐和/或(S)-(+)-2-苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐是更有力的5-HT1A受体激动剂(丁螺酮的IC5030nmol/l)。此外，(R/S)-(-/+)-2-苯并二氢吡喃或生理学上可接受的盐和/或(S)-(+)-2-苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐在增加了的剂量下表现D2拮抗作用，这代表了与常规5-HT1A激动剂(如丁螺酮)相比额外的优点。D2拮抗作用一方面降低由血清素受体的刺激作用所导致的精神病反应的危险，另一方面间接强化共同给药的非选择性D1/D2激动剂l-多巴的D1性质。D1受体的更多选择性刺激作用已知有益于治疗帕金森氏病中的运动障碍(P.J.Blanchet等人，J Neural Transm，1995，45(Suppl.)103-112)。因此，(R/S)-(-/+)-2-苯并二氢吡喃或生理学上可接受的盐和/或(S)-(+)-2-苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐的5-HT1A激动性质和D2拮抗性质有助于对锥体束外运动系统的有利效果。(R/S)-(-/+)-2-苯并二氢吡喃或生理学上可接受的盐和/或(S)-(+)-2-苯并二氢吡喃或生理学上可接受的盐的药理学此外是以对多巴胺D3受体的高亲合性为特征的。D3受体显然参与运动障碍的发病。因此，最近已经报道了多巴胺D3受体的遗传多样性与发展为迟发性运动障碍的素因之间的关联(Segmann等人，1999，Mol-Psychiatry 4247)。另外，在患有l-多巴诱发的运动障碍的帕金森患者中显然存在增加了密度的多巴胺D3受体。因此，(R/S)-(-/+)-2-苯并二氢吡喃或生理学上可接受的盐和/或(S)-(+)-2-苯并二氢吡喃或生理学上可接受的盐与多巴胺D3受体的相互作用是对锥体束外系统的有益效果的另外一种重要机理，特别是在运动障碍的治疗中。非典型的精神抑制药氯氮平关于锥体束外效果——而非结构或副作用——是与(R/S)-(-/+)-2-苯并二氢吡喃或生理学上可接受的盐和/或(S)-(+)-2-苯并二氢吡喃或生理学上可接受的盐相一致的，特别是在抗僵住症性质的范围内。最近的研究有证据表明，氯氮平改善帕金森氏病中的运动障碍(F.Perelli等人，Acta Neurol Scan，1998，97295-299；P.Pollak等人，Lancet，199本文档来自技高网...

【技术保护点】
（Ｒ／Ｓ）－（－／＋）－２－［５－（４－氟苯基）－３－吡啶基甲氨基甲基］苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物用于治疗锥体束外运动障碍。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：G巴托茨克，H拉斯，C塞福里德，F威伯，
申请(专利权)人：默克专利股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]